摘要: 唐氏综合征是一种常见的可导致智力障碍的染色体病。唐氏综合征的产前筛查始于上世纪70年代, 随着筛查技术的提高和筛查指标的增加, 产前筛查策略不断得到修改和完善。本文就目前常见的筛查策略及其优缺点作一综合评述。

唐氏综合征(Down syndrome)又称为21三体综合征,是最常见的可导致中度至重度智力障碍的遗传病之一,其主要特征为严重的先天性智力障碍、特殊的面容,并常伴有各种先天性畸形。目前,唐氏综合征尚缺乏有效的治疗手段,因此通过产前筛查检出高危妊娠,经产前诊断确诊唐氏综合征胎儿,防止患儿出生尤为重要。唐氏综合征的产前筛查始于上世纪70年代,随着研究深入,不断有新的、无创性的筛查指标被确定,而将这些筛查指标结合使用又可形成不同的筛查策略。根据本地区实际情况选择适当的筛查策略,在提高唐氏征筛查检出率的同时也可使假阳性率得到降低。

一、唐氏征筛查的指标

1. 孕妇年龄

孕妇年龄是唐氏征筛查所使用的第一个指标。国内外报道唐氏综合征的发病率约为1 /800 - 1 /600,且与孕妇年龄正相关, 35岁孕妇生育唐氏儿的风险为1 /350, 48岁可达1 /10。
美国于上世纪70年代开始对年龄≥35岁的孕妇进行产前诊断,结果检出了20%～30%的唐氏综合征妊娠。但是约70 - 75%的唐氏儿由35岁以下孕妇所生,仅以年龄作为筛查指标,虽然在≥35岁孕妇中的检出率可达100% ,在整个人群中还会有近70%的唐氏妊娠被漏诊。因此,为进一步提高检出率,年龄需与其他的筛查指标结合使用。

2. 血清学筛查指标

母体血清甲胎蛋白(AFP) 是最早被用来筛查唐氏综合征的血清学指标,主要源于卵黄囊和胎儿肝脏。AFP在妊娠14～20周呈线性增高,是孕中期筛查指标之一。研究表明,怀有唐氏综合征患儿的孕妇孕中期时血清AFP浓度平均下降30%。人绒毛膜促性腺激素( hCG)由α和β两个亚基非共价连接组成,最初由受精卵的滋养层细胞分泌,继而由胎盘组织产生。孕妇血清中hCG主要以结合形式存在,游离βhCG约占18%。唐氏综合征妊娠时, hCG和游离β hCG升高,在孕早期和孕中期均是有效的筛查指标。游离雌三醇( uE3)主要由胎盘产生,母血清中uE3水平随孕周的增加而增加,可用于检测孕中期胎儿的生长状态。唐氏综合征妊娠时, uE3水平降低,可能与胎儿发育迟缓有关。抑制素- A主要由黄体和胎盘分泌,在受精和维持妊娠中起重要作用,其首个临床应用就是作为孕中期唐氏征筛查的血清学指标。唐氏综合征妊娠血清抑制素- A水平约为正常妊娠的两倍。妊娠相关血浆蛋白- A ( PAPP - A)是一种高分子糖蛋白,由胎盘合体滋养细胞分泌。唐氏综合征妊娠的PAPP - A水平下降,在早孕期单独使用可检出约36%的唐氏综合征妊娠。

ADAM12 (A Disintegrin andMetallop rotease 12)是一种解聚蛋白和金属蛋白酶,具有蛋白水解与细胞粘附的特性。Laigaard等对218例唐氏综合征妊娠及389例正常妊娠的对照研究表明,在5%的假阳性率时,ADAM12与其它早孕筛查指标( PAPP - A、游离β hCG和NT)联合筛查的检出率为97%;ADAM12和PAPP - A双联筛查的检出率也可达91%。尽管目前还没有可用于临床检测的ADAM12商品化试剂上市,但作为一种有效的孕早期唐氏征筛查指标, ADAM12可为那些广泛开展高质量超声检查有困难的地区节约有限的医疗资源,其良好的应用前景已受到关注。

3. 超声筛查指标

胎儿颈项透明层厚度(NT)是最常用的超声指标,适用于孕11～13周,近75%的唐氏综合征胎儿的NT将增加。单独使用NT作为筛查指标,在6. 2%的假阳性率时检出率为76. 8% ,约每20个筛查阳性的孕妇中就会有1个人生育唐氏儿。但NT测量的准确性受胎位、医师的经验和技术等因素的影响,在常规应用前需制定严格的标准和质量控制体系。英国注册慈善团体胎儿医学基金会( FetalMedicineFoundation , FMF)已建立了一整套培训及质量评价程序,以便更好的将NT引入临床筛查。早孕期胎儿鼻骨(NB)缺失亦与唐氏综合征相关。有研究表明, 73% ( 43 /59)的唐氏综合征胎儿存在鼻骨缺失,而在正常胎儿中仅为0. 5% ( 3 /603)。此外,静脉导管反流、三尖瓣回流等也可作为孕早期唐氏征筛查指标。