二、唐氏征筛查策略的比较分析

上述各种筛查指标如单独使用,大多存在着检出率低、假阳性率高等问题。目前推荐使用的筛查策略多为同时选用几种指标进行筛查,再结合孕妇的相关信息(包括年龄、孕周、体重、是否吸烟等)综合计算风险。

1. 中孕联合筛查

中孕联合筛查又有双联筛查、三联筛查和四联筛查之分。建立在孕妇年龄基础上的孕中期双联筛查(AFP、free -β hCG/hCG)是最早出现的联合筛查方法,已逐渐被三联筛查和四联筛查所取代。三联筛查为AFP、free - β hCG/hCG和uE3的联合筛查, 4%的假阳性率时检出率约为60%。孕中期四联筛查法在原有三联的基础上加入了Inhibin - A,Lambert - Messerlian等通过长期研究发现,四联筛查的检出率为80% (假阳性率5% ) 。中孕联合筛查全部采用血清学检测指标,其检测方法更具精确性和可重复性,与NT等超声指标相比可减少操作失误及结果的偏差。尽管与使用单项筛查指标相比,中孕联合筛查已使检出率得到较大提高,但仍存在25%～40%的假阴性率。根据以往文献对筛查敏感性的研究报道,对高风险孕妇进行羊水穿刺时,平均每确诊3例唐氏综合征妊娠的同时就会有1个正常胎儿因羊水穿刺并发症而流产。

2. 早孕联合筛查

早孕联合筛查主要使用游离β hCG、PAPP - A 和超声NT指标。Wapner等对8514名美国孕妇进行早孕联合筛查,检出率为79% ,假阳性率为5% ,其检出率高于中孕双联和三联法,与孕中期四联筛查的效率相似。早孕联合筛查策略的应用在提高筛查敏感性的同时,使更早的进行产前诊断和出生缺陷干预成为可能。对于筛查阳性孕妇,可在孕早期通过绒毛染色体分析得到确诊,以便及时终止妊娠。但有数据表明约9%的早孕期存活唐氏胎儿将在中孕筛查前发生自然流产,早孕筛查会检出一部分原本将发生自然流产的唐氏胎儿,导致一些没有必要的人工终止妊娠。

3. 整合筛查( integrated screening)

整合筛查实质上采用的是一种以孕妇年龄为基础的早、中孕联合筛查策略,检测指标包括早孕的NT、PAPP - A 和中孕的AFP、uE3、free - β hCG/hCG 、inhibin - A。完成早孕筛查后并不将可能的风险告知孕妇,而是等到中孕筛查结束后,综合早孕、中孕筛查结果计算出一个风险值,再告知孕妇,决定是否进行产前诊断。在不具备早孕NT检查条件的地区,可开展血清学整合筛查(仅包括早、中孕血清学指标) 。有研究表明在85%的检出率时,完整的整合筛查(包括NT和血清学整合筛查)假阳性率为0. 9% ,单纯的血清学整合筛查假阳性率为2. 7%。而在相同的检出率(85% )下,中孕四联筛查和早孕NT 筛查的假阳性率分别为6. 2%和15. 2%。Weisz等首次将整合筛查用于临床实践,在参加筛查的5039例单胎妊娠中, 5. 3%的孕妇由于各种原因没有进行孕中期筛查。在完成了整合筛查的孕妇中,假阳性率为2. 9% , 11 例唐氏综合征妊娠全部被检出, 检出率100%。

整合筛查虽然具有较高的检出率,但所有的孕妇均参加早孕期和中孕期的筛查,将使成本大大提高。对大多数早孕筛查低风险的孕妇来说,她们并不能从继续参加中孕筛查中获益;而那些已被确认为早孕高风险的孕妇需要等到中孕筛查后才能接受产前诊断,会增加她们人工终止妊娠时的痛苦。整合筛查策略中孕妇等待报告的时间相对较长(从孕早期至孕中期筛查结束) ,可能会增加她们的焦虑情绪。

4. 序贯筛查( sequential screening)

序贯筛查也是一种以年龄为基础的早、中孕联合筛查策略,与整合筛查的区别在于参加序贯筛查的孕妇将及时被告知早孕期的筛查结果。序贯筛查还可分为独立序贯筛查( independent sequential screening) 、阶段序贯筛查( stepwisesequential screening) 和酌情序贯筛查( contingent sequentialscreening)三种。

独立序贯筛查将分别计算每个孕妇早孕期和中孕期的风险值而得到两份报告,由于该法缺乏对早、中孕信息的整合,而具有较高的筛查阳性率和假阳性率。研究表明虽然独立序贯筛查的检出率可达98% ,但其筛查阳性率为17%。阶段序贯筛查在一定程度上修正了独立序贯筛查的上述缺点,孕妇接受早孕筛查后即被告知检测结果,然后再接受中孕期筛查,最后将早、中孕的检测结果相结合计算出一个综合的风险值。但无论是独立序贯筛查还是阶段序贯筛查,所有孕妇均要完成早、中孕两个阶段的检查,与整合筛查一样也存在着成本高的问题。在临床应用中,一些孕妇并不能完成整个筛查过程。在早孕即被告知高风险的孕妇通常希望尽快进行确诊检查,不愿再等待中孕的筛查结果;而拿到早孕低风险的孕妇很可能不愿再参加中孕筛查。为解决这一问题,酌情序贯筛查策略使用了三个截断值,即早孕筛查高值、早孕筛查低值和最终截断值。首先,所有孕妇均参加早孕筛查,计算早孕风险值,并根据风险对孕妇进行分组。风险高于早孕高值的孕妇将在早孕期抽取绒毛进行产前诊断,不必等待中孕筛查结果;风险低于早孕低值的孕妇将终止筛查程序,不再接受孕中孕筛查;只有部分中间风险的孕妇将继续接受中孕筛查,最后结合早、中孕的结果计算综合风险值,并用最终截断值来判断是否需要进行确诊检查。与整合筛查相比,在相同的检出率(85% )下,酌情序贯筛查的假阳性率仅增高了0. 1% ,但只有25%的孕妇需要继续接受中孕期筛查。Ball等对不同筛查策略的社会成本进行了比较分析,通过对38, 033 名孕妇数据的回顾性分析发现酌情序贯筛查是效益- 成本比最高的筛查策略,而且孕妇可及时被告知结果,减轻焦虑情绪,是目前较好的一种筛查策略。但其用于分组的三个截断值将直接影响筛查的检出率和假阳性率,如想在临床中应用,还需深入研究。

三、唐氏征筛查策略的选择及存在的问题

尽管上述一些筛查策略的检出率已达到90%以上,但如果想在临床中广泛应用还面临着很多挑战。首先是筛查策略的选择问题,如何根据本地区的实际情况,将现有的筛查指标相组合,建立最有效、安全的产前筛查策略是目前研究的焦点;其次,对于那些涉及筛查指标较多的筛查策略,其效益- 成本比还需大量的临床工作来验证;还有就是孕妇的依从性问题,她们是否能够坚持完成那些比较复杂的筛查策略并作出有效的选择我们还不清楚;如何对参与筛查的工作人员进行系统的培训,如何为孕妇提供适合的咨询服务等都是需要解决的问题。

英国的SURUSS ( The Serum Urine and Ultrasound Screen2ing Study )和北美的FASTER (The First and Second TrimesterEvaluation of Risk)为最具代表性的两个回顾性研究。SU2RUSS研究小组对47053例单胎妊娠(包括101例唐氏综合征妊娠)分析后认为:如果孕妇有条件在孕早期就开始接受筛查,完整的整合筛查是最佳选择;在无法进行NT检查时,血清整合筛查是最有效的;对于在中孕期才有条件接受筛查的孕妇,可进行四联筛查;而对于那些在早孕期就希望获得筛查结果的孕妇,最好选择早孕联合筛查。FASTER研究分析了1999年10月至2002年12月来自美国15个筛查中心42367名孕妇的数据,结果提示:在NT检查得到较好的质量控制的情况下,孕11周进行的早孕联合筛查优于中孕四联法;孕13周进行的早孕联合筛查,其筛查效率与中孕四联相似;酌情序贯筛查和完全整合筛查在较低假阳性率下,均具有较高的检出率。

受医疗水平、经济水平和宗教信仰等因素的影响,各国家和地区在唐氏综合征产前筛查的普及程度及筛查策略的选择上不尽相同。目前,国际上临床中广泛使用的产前筛查策略还是以中孕联合筛查或早孕联合筛查为主,但是序贯筛查和早孕筛查将是未来的主要发展方向。国内目前主要是中孕双联或三联筛查,部分地区开展了早孕联合筛查。随着产前筛查技术和国民经济水平的提高,在中孕联合筛查的基础上,早孕联合筛查将是我国未来产前筛查的趋势。在经济发达地区,序贯筛查和整合筛查也将得到发展。

来源：中国优生与遗传杂志