多囊卵巢综合征( PCOS)是妇女最常见的内分泌失调性疾病,发病率约为5% ,主要表现为月经周期紊乱和高雄激素血症。不孕是PCOS妇女最常见的症状,也是最终需要解决的问题。尽管发病率高,但对于治疗PCOS妇女不孕的状况,目前还没有满意的方法。由于伦理学的限制,对妊娠和新生儿的研究尚有所顾忌,有些临床实验我们无法正常进行,比如,应用尝试用胰岛素增敏剂治疗PCOS妇女无排卵,因为这涉及到危害母婴的潜在因素。而年龄匹配的安慰剂组妇女也不愿意浪费大量时间来完成复杂的临床实验。本文旨在探讨导致PCOS妇女生殖能力低下的原因以及哪些方法可以改善其妊娠的结局。
一、导致PCOS女性生殖功能低下的原因
无排卵是PCOS妇女最主要的不孕原因,但还有一些其他的外在因素(男方不育、输卵管因素以及母亲年龄)和内在因素( PCOS患者卵母细胞质量低下、影响受精卵种植的子宫内膜异常及其他一些导致流产风险增加的内在因素) 。PCOS患者也存在一些通常的不孕因素,我们必须在使用促排卵治疗之前排除这些因素,不能完全凭借常规经验。目前PCOS不孕患者中,伴侣精子过少的占10.7% (95 /881) ,本身双侧输卵管阻塞的占4.2% (35 /839) 。许多研究表明,PCOS女性在接受不孕治疗后,其流产率是增加的。但经过对照分析,不孕妇女本身生殖能力未必较多产妇女低。从目前meta分析的PCOS患者资料来看,其流产率并不高于从可比性人群中选择的随机对照组(例如接受体外受精治疗的不孕患者) [ 1 ] 。而且,如果将重复流产的妇女作为研究对象,找到其中具备PCOS的特征的患者,包括多囊卵巢或高雄激素血症等,但没有证据显示通过这些特征可以成功预测妊娠结局。因此,我们还不能肯定地说PCOS妇女妊娠早期流产率增加。
先兆子痫和妊娠期糖尿病是最常见的PCOS妊娠并发症,这些妊娠并发症常影响妊娠结局和足月婴儿的健康。它们与胰岛素抵抗、高雄激素血症和肥胖及所有的PCOS表型相关。PCOS妇女及其子代都具有发生妊娠异常和新生儿异常的危险[ 2 ] 。这些研究总结了有妊娠经历的PCOS妇女720例和对照组妇女4000多例,得出以下结论: PCOS为下列妊娠并发症的高风险因素, 妊娠期糖尿病[优势比OR 为2.94; 95% 可信区间CI为1. 07～5. 80 ] , 妊娠高血压病(OR 为3. 61; 95% CI 1. 98～6. 81) , 先兆子痫(OR 为3. 47; 95% CI, 1. 95～6. 17) 〕, 早产(OR 为1. 75; 95% CI为1. 16～2. 62) ; PCOS妇女新生儿的发病率和病死率是升高的,他们接受新生儿重症监护的概率非常大(OR 为2. 31; 95% CI 为1. 25 ～4126) ,围生期病死率也很高(OR 为3. 07; 95% CI为1103～9. 21) [ 2 ] 。
上述研究也可以指导对PCOS妇女妊娠并发症的评估。PCOS患者应该进行产前筛查,包括测量最低血压和OGTT。孕前高血压是妊高病的高危因素,糖尿病家族史更加剧这种危险性, 30% ～ 40% 葡萄糖耐受性不良的PCOS妇女,其一级直系亲属均患有糖尿病[ 3 ] 。还有另一个高危因素就是肥胖,尤其是向心性肥胖(例如:腰围> 88cm) 。虽然目前尚未形成科学系统的治疗方案,但我们也应该根据日常经验,去积极预防PCOS妇女的妊娠并发症。
二、治疗PCOS患者不孕症的方法
治疗PCOS患者不孕,目前的方法是争取恢复其正常排卵。但我们还不清楚PCOS的病因,而其诊断标准也存在争议,因此, PCOS促排卵也没用充分依据可循。促排卵的方法很多,有些直接影响下丘脑,有些直接刺激卵巢,有些则可能是通过间接机制。这些治疗方法,其机制可能是提高PCOS女性的排卵率,最终改善其体内的雄激素循环。本节重点讨论PCOS无排卵的初级治疗方法,不包括使用促性腺激素,外科手术或者辅助生殖技术。这些治疗方法主要包括改变生活方式,应用克罗米酚、二甲双胍以及芳香化酶抑制剂。
1. 改变生活方式与PCOS妇女妊娠:改变生活方式是多种形式的组合,包括限制热量、饮食结构的多样化、加强体育活动和锻炼、增加对患者治疗依从性的必要鼓励。每种形式都可能独立具有增加妊娠概率的作用。但无证据表明这些干预措施可以直接导致PCOS患者妊娠。Clark、Norman及其同事在澳大利亚的阿德莱德首先提出了健身生殖的治疗方法,治疗组成员包括妇产科医生、心理学家、营养学家、护士,在群体环境下制定周饮食,进行心理干预等多学科综合治疗方法。该团队证明他们的方法可以恢复排卵( 60 /67 先前无排卵妇女) ,改善妊娠状况( 52 /67) ,降低流产率(75%早期治疗18% 晚期干预) ,但这些受试者并非严格意义上的PCOS妇女,也包括简单诊断为PCOS的患者和继发性不孕患者。我们针对18名无排卵但葡萄糖耐量正常的肥胖PCOS妇女及10 名年龄和体重匹配的排卵正常的PCOS妇女(经过治疗,曾经妊娠)进行了进一步的长达6个月的饮食和锻炼疗法的研究发现,无排卵组中9名患者恢复正常排卵,两名受孕。排卵正常的受试者在研究过程中均排卵规律,但无1例妊娠[ 4 ] 。可见单纯改变生活方式虽然是个有效的治疗方法,但其受孕率低,况且该实验设计不是随机的。
2. 克罗米酚与PCOS妇女妊娠:众所周知,克罗米酚是最早用来治疗PCOS无排卵性不孕的一线药物[ 5 ] ,该药物能明显提高多胎妊娠率(双胎率7. 8% ,多胎率0. 9% ) [ 6 ] ,但不清楚这种风险在PCOS不孕患者中会不会更高,目前也没有足够样本数量的实验来说明这一点。回顾有关排卵障碍病例(WHO标准2型排卵障碍的患者大部分是PCOS患者)发现,瘦型排卵功能障碍的患者,应用克罗米酚促排卵3个周期和9个周期的受孕率分别达到50%和75%。meta分析表明, 对于WHO标准2型排卵障碍的患者,克罗米酚促排卵妊娠率是安慰剂组的6倍[ 5 ] 。
3. 二甲双胍与PCOS妇女妊娠:二甲双胍可以明显诱导PCOS患者排卵,但没有证据显示单独使用二甲双胍会增加妊娠概率。单独给药时,其排卵率为46% ,高于安慰剂组的24% ,疗效也优于克罗米酚。二甲双胍配合其他疗法可能达到最佳治疗效果。二甲双胍与克罗米酚联合使用能够明显提高妊娠率,(OR 4. 40; 95% CI 1. 96 ～9. 85 ). 二甲双胍不是FDA (食品及药物管理局)审批的促排卵药物,其应用的最适剂量也不清楚。根据治疗2型糖尿病的经验,2000mg/d分次口服具有最佳的降糖效果。我们也正在通过大型临床实验来寻求其合适的剂量,用以促进PCOS妇女排卵。但近期对比二甲双胍和克罗米酚妊娠疗效的实验却得出了矛盾的结果。Palomba搜集了100例研究对象,其中BM I > 30的肥胖女性占70% , 年龄在34 岁以上占6. 23% ,实验结果显示,经过6个月的治疗,二甲双胍给药组新生儿出生率达到26 /50 (52% ) 而克罗米酚给药组的只有9 /50 (18% ) 。但Moll等的多通道随机实验得出的结果却与上述结论不符。他们随机选取228 名PCOS妇女,主要针对排卵的结果做研究,克罗米酚与二甲双胍联合用药或单独给与克罗米酚,建立6个排卵周期后,二者在提高排卵率和妊娠率上无显著差异(累计妊娠率: 40% vs46% ) 。
4. 芳香化酶抑制剂与PCOS妇女妊娠:目前,第3代芳香化酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)也用于治疗PCOS患者不孕的研究。迄今为止,对来曲唑的研究比阿那曲唑要深入,但没有足够资料显示来曲唑的疗效优于阿那曲唑[ 5 ] 。二者在提高妊娠率方面没有显著差异(OR 为1. 9; 95% CI为0. 4～8. 9) [ 5 ] 。来曲唑应用于促排卵的最佳剂量尚不明确, 连续5天每天服用5mg似乎效果最佳。
Mitwally和Casper起初的研究只包括12名存在克罗米酚抵抗的受试者,应用来曲唑后,其妊娠率不高(20%～25% ) 。最近一项克罗米芬与来曲唑疗效比较的实验表明二者有相似的排卵率和妊娠率( 8 /67 or 12% vs 5 /52 or 9% ) ,但是另一项随机实验(随机化与双盲的细节并未提供)表明,来曲唑能更好地提高排卵率(42 /51 or 82% vs 35 /55 or 64% )和妊娠率(11 /51 or22% vs 5 /55 or 9. 1% ) 。对于另一种芳香化酶抑制剂阿那曲唑,也进行了大规模的实验研究,但没有报道表明它的作用与妊娠相关。最初对芳香化酶抑制剂潜在致畸性的关注,现在已经较少提及,通过大量研究比较,它的致畸率与克罗米酚相似,也在可接受的范围内。来曲唑组514例新生儿中共有有4例先天性畸形和染色体异常(2.4% ) ,畸胎率为1.2% ( 6 /514 ) 其中有1 例新生儿室中隔缺损(0.2% ) 。克罗米酚组397 例新生儿中有19 个(4.8% )先天性畸形或染色体异常,畸胎率为3. 0%(12 /397) ,有4例新生儿室中隔缺损( 1. 0% ) 。但是,对于芳香化酶抑制剂是否在治疗PCOS患者不孕上有突出的效果,目前还没有实验结果能够说明。
