多囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrome, P2COS)是由女性生殖内分泌和代谢功能异常导致的排卵功能障碍性疾病,在育龄妇女中发病率为5% ～10%。POCS存在多种远期健康风险,已经成为影响妇女身心健康和生命质量的最常见和最重要的疾病之一。POCS的病因尚不清楚,目前普遍认为POCS是一种多基因遗传性疾病,其发病候选基因的研究较广泛,涉及生殖的多个阶段,也涉及胰岛素作用及与代谢相关的基因,甚至涉及慢性炎症过程。现就本病近年研究进展综述如下。

一、PCOS诊断标准

国际上新的PCOS诊断标准是2003年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)和美国生殖医学学会(AS2RM)在鹿特丹会议上确定的标准为: ①稀发排卵或无排卵; ②高雄激素血症的临床表现(多毛、痤疮等)或实验室证据; ③单侧或双侧卵巢含有12个或以上直径2～9mm的卵泡或卵巢体积> 10cm3 [ 1 ] 。以上3项中具备2项,其次需要强调的是附加条件,必须排除引起高雄激素血症的其他原因,如肾上腺疾病、分泌雄激素的肿瘤等,才能诊断PCOS。郁琦等[ 2 ]指出,不能只根据月经周期诊断无排卵或稀发排卵,无排卵或稀发排卵与月经是否规律关系不大,要有一定的诊断依据,要监测基础体温或在黄体期测定孕酮以确定是否排卵,并认为PCOS不排卵的病史特点是: ①排卵障碍起于青春期; ②是建立规律月经后出现的排卵障碍。

二、PCOS候选基因研究

PCOS有家族聚集现象,由此被推测为一种多基因病,目前的候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子基因等。陈子江等[ 3 ]研究发现, PCOS患者在胰岛素受体基因第17外显子1058位点出现C /T多态性,与PCOS患者的体重指数( body mass index, BM I)相关, BM I较低者,出现T等位基因频率明显高于BM I较高者;抵抗素基因第2内含子基因多态性位于距第2外显子末端39位点,中国人存在C和CT两种基因型;抵抗素基因第2内含子多态性与PCOS的发病无关。他们的研究显示,纤溶酶原活化抑制因子( PA I1 )基因启动子区4G基因型出现频率高,可能与PCOS的发病,尤其是非肥胖PCOS的发生有关,还可能与PCOS患者的自然流产率有关。胰岛素抵抗( IR)和高胰岛素血症是PCOS患者的重要特征之一。IR不仅能直接影响PCOS患者的排卵功能,还可通过多种机制刺激卵巢分泌雄激素血症。Ⅲ型胰岛素基因比Ⅰ、Ⅱ型转录能力强,其等位基因与PCOS相关,特别是无排卵型PCOS相关,因此胰岛素基因5′端可变素串联重复序列多态性是PCOS的重要遗传因素[ 4 ] ;研究发现胰岛素受体基因1008位点半胱氨酸的T/C单核苷酸多态性与中国PCOS妇女的胰岛素敏感性降低有关[ 5 ] ;黄体生成素(LH)及其受体在卵泡膜细胞产生雄激素方面起重要作用,而高雄激素环境又可增加促性腺激素释放激素(GnRH)促进垂体分泌LH的敏感性。因此,与PCOS卵泡膜细胞编码有关的甾体合成酶基因、LH基因、LH受体基因等相关的基因变化可引起高雄激素血症,这些基因可能也是PCOS的易感基因, LH2β基因第3外显子区域1502位点的碱基突变(G→A)与PCOS患者血清LH水平升高有关,也与雄激素水平有关,提示LH2β基因突变可能是PCOS重要的致病基因之一[ 6 ] 。总之,关于PCOS的易感基因:如胰岛素受体底物基因、过氧化物酶体增生子激活受体基因、脂联素基因、抵抗素基因、钙激素酶基因、胆固醇侧链裂解酶ⅡA 基因、CYP17基因、CYP21基因、CYP11β21基因、性激素结合球蛋白基因、雄激素受体基因、肿瘤坏死因子受体2基因、人类白细胞抗原基因复合体、纤溶酶原活化抑制因子基因、白细胞介素6基因等相关基因研究较多,但尚未发现确切的PCOS致病基因,但这些研究工作为寻求PCOS致病基因提供了依据,为利用基因芯片技术大规模检测和分析PCOS患者DNA 奠定了基础[ 4 ] 。近来,不少学者开展了PCOS患者基因变异和多态性以及蛋白质组学的研究,初步发现了某些基因型的关联性和蛋白质的表达差异性。但要从病因学角度弄清和确定P2COS特异性基因或蛋白质标志物,并在此基础上开发出用于临床的诊断芯片,其可行性有待探讨。

三、环境因素与PCOS的关系

目前,比较一致的观点认为, PCOS是由多个关键基因导致的、遗传因素与环境因素相互作用的疾病。在环境因素中,化学物质污染占70%左右。近年研究表明,人类暴露于环境的分泌干扰物( environmen2tal endocrine disrup tors, EED) ,可导致妇女PCOS的发病率增加[ 7 ] ,尤其是二英及双酚A与PCOS的发病密切相关[ 7 ] 。黄卫娟等[ 7 ]分析了108例PCOS患者的21个环境因素,经单因素分析发现,职业、文化程度、使用一次性塑料杯喝水、接触厨房油烟及居住地或工作地装潢史等5个因素,两组比较差异有显著性。进一步的多因素logistic回归分析发现,环境因素中属于EED 的3 个因素是使用一次性塑料杯喝水、厨房油烟及居住地或工作地装潢史,是PCOS发病的高危因素。作为饮水杯使用的一次性塑料杯及作为装潢材料的涂料中均含有化学原料双酚A,而厨房中的油烟可能含有二英,双酚A、二英均属于EED。一般硬塑料容器在有裂纹或遭到腐蚀时,就会分解出双酚A。有报道塑料桶装饮用水中可检出双酚A[ 8 ] 。双酚A是环境雌激素的一种,属低毒性化合物,日常生活可通过皮肤、呼吸道及消化道接触。双酚A进入机体后与细胞内雌嫉素受体结合,通过多种机制产生雌激素或抗雌激素作用,从而干扰内分泌系统的正常功能[ 9 ] 。二英是一类巨毒物质,主要通过消化道、皮肤、呼吸道吸收,其毒性作用是通过芳基氢化受体直接调节转录或干扰雌激素受体介导的转录效应实现的[ 10 ] 。EED的毒性作用包括生殖毒性(81% ) 、致癌作用( 79% ) 、致畸作用( 79% ) 、免疫毒性(52% )和神经毒性(50% ) 。EED对免疫系统的影响主要是抑制T淋巴细胞的成熟,未成熟的T淋巴细胞可能攻击自身细胞而引发自身免疫性疾病。EED还可通过作用于下丘脑- 垂体- 性腺轴中的任何一环节,打破机体内雌激素和雄激素间的平衡。而PCOS的发生与下丘脑垂体- 性腺轴的异常和免疫功能异常有关,从而可推测EED可影响PCOS的发生。在工业化程度越来越高的今天, EED充斥在生活的每一个角落, 与人类的生活密不可分。人们应对EED (如塑料制品、厨房油烟及装潢材料等)的污染高度警惕。