2. 2　铁调素的作用机制　铁调素的主要生物活性是引起血铁水平迅速降低。给小鼠注射单剂量的合成铁调素将在1 h内引起血铁水平的迅速降低,此效应能维持长达72 h^{[ 6 ]} 。小鼠铁调素的有效浓度范围是100～1 000 nmol/L,人可能也是一样^{[ 7, 8 ]} 。在这一有效浓度范围内,铁调素与膜铁转运蛋白结合,使之进入细胞内并降解。在十二指肠上皮细胞的基底膜、胎盘细胞的细胞膜、肝细胞和巨噬细胞的细胞膜存在膜铁转运蛋白,这些组织的膜铁转运蛋白在特定部位介导来自食物、母体、肝细胞、巨噬细胞中的铁进入血浆^{[ 9 ]} 。铁调素通过结合并降解膜铁转运蛋白,减少铁的吸收和循环,从而降低血铁水平。

铁调素和膜铁转运蛋白的平衡维持细胞外的铁稳态。细胞外铁浓度的变化引起机体产生相应的反应很好地说明了这一问题。当由于食物铁的吸收等原因导致血浆转铁蛋白饱和度上升时,铁调素水平也随之上升。血铁调素水平上升将引起膜铁转运蛋白进入细胞内并降解,并进一步抑制铁由富含膜铁转运蛋白的组织(包括再利用衰老红细胞的巨噬细胞、吸收食物铁的十二指肠上皮细胞以及储存铁的肝细胞)进入血浆。妊娠期胎儿体内的铁调素也调节铁由母体经胎盘进入胎儿。铁从这些组织进入血浆越来越少,而铁的利用(主要是红细胞的生成)仍在进行,血铁水平也逐渐恢复正常。炎症、缺氧、贫血等引起铁调素表达变化时, 血铁水平随之发生变化。

3　铁调素调节蛋白是极为重要的铁调素调节者

铁调素调节蛋白( hemojuvelin, HJV)属于与神经分化、迁移和凋亡相关的排斥性引导分子( repulsive guidance molecule, RGM)蛋白家族^{[ 10-14 ]} 。但是,与其他RGM家族成员表达于神经组织不同, HJV主要表达于骨骼肌、肝脏和心脏中。HJV可能有两种形式,一种是通过糖基磷脂酰肌醇( glycosylphatidylinositol,GP I)锚合在细胞膜上的GPI2HJV,另一种是游离的HJV ( s2hemojuvelin, s2HJV ) ^{[ 15 ]} 。GP I2HJV 在细胞培养过程中可分裂成s2HJV释放进入培养基^{[ 15, 16 ]} 。在人血清中也能检测到s2HJV,表明在活体中也存在裂解^{[ 16 ]} 。更重要的是, HJV在离体实验中的裂解受到铁的抑制, Fe2Tf和枸橼酸铁铵抑制s2HJV由细胞释放进入培养基,抑制程度随浓度的增加而增加,结果表明HJV可能是铁感受器复合物的一部分^{[ 16 ]} 。

离体实验中HJV 直接调节铁调素的表达, HJV基因剔除小鼠模型的体内铁调素mRNA 的表达降低,这表明HJV上调了铁调素mRNA的表达。而重组s2HJV能抑制人原代培养肝细胞铁调素mRNA的表达,这种抑制呈对数2线性关系的剂量依赖方式,提示s2HJV与细胞GPI2HJV 间竞争结合的存在。因此, s2HJV和GP I2HJV共同调节铁调素的表达,以适应血铁浓度的变化(图1) ^{[ 16, 17 ]} 。

　　①游离的HJV; ②GPI锚合的HJV; ③铁; ④转铁蛋白受体; ⑤受
体; ⑥信号转导; ⑦铁调素; ⑧转铁蛋白; ⑨铁依赖性裂解
图1　HJV调节铁调素表达的模式

然而, HJV调控铁调素mRNA 表达的机制仍然不甚清楚,可能尚需其他蛋白的参与,因为HJV缺乏能直接指引信号进入细胞内的细胞尾区。RGM家族的其他成员(RGMa和RGMb)作为受体或配体起作用, RGMa和RGMb都是骨发生形态蛋白的共同受体, RGMa也可与新生蛋白(一种神经细胞黏附分子受体) 结合, 调节神经元的生长和发育^{[ 12, 18 ]} 。据Zhang等^{[ 16 ]} 报道, 过度表达HJV 的人胚肾细胞(HEK293细胞)中HJV 也与新蛋白相互作用,导致了细胞内的铁超载。HJV与新蛋白的相互作用是否调节铁调素的表达并影响机体铁稳态仍不清楚。与HJV相互作用的其他跨膜受体还包括转化生长因子β/骨形态发生蛋白超家族成员^{[ 19 ]} 。据报道, HJV可作为骨形态发生蛋白的受体,可与之共同传递信号来调节铁调素的表达。转化生长因子β和骨形态发生蛋白的受体也能独立诱导肝细胞株铁调素mRNA的表达。此外,敲除了肝脏SMAD4 (转化生长因子β家族成员配体)的小鼠模型发生血红蛋白沉着症(一种肠铁吸收紊乱造成的以进行性组织铁沉积和损伤为主要特征的疾病) ,这一结果也支持转化生长因子β家族在调控铁稳态和铁调素表达方面的重要作用^{[ 19 ]} 。