摘要　视黄醇结合蛋白( retinol binding protein ,RBP) 属于视黄醇运载蛋白,其血清水平常作为临床营养状况、肝肾疾病的早期诊断和疗效的评价指标。最新研究发现:视黄醇结合蛋白4 (RBP4)为一种新的脂肪源性信使,参与了胰岛素抵抗和2 型糖尿病的发生。这一发现使得RBP4 开始倍受关注。本文主要介绍视RBP4 的结构、遗传多态性及其与2 型糖尿病之间的最新研究进展。

视黄醇结合蛋白(retinol binding protein ,RBP)是体内视黄醇最主要的特异运载蛋白,在协助视黄醇储存、代谢及发挥生理功能中起着重要的作用^{[1 ]} 。现在,血清RBP 水平经常作为临床营养状况评价的指标,用来特异地诊断早期营养不良^{[2 ]} ,并且在肝脏、肾脏疾病的早期诊断和疗效观察中有重要临床意义^{[3 - 4 ]} 。最新研究发现:视黄醇结合蛋白4 (RBP4) 为一种新的脂肪源性信使,通过抑制磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K) 活性、胰岛素受体底物1 ( IRS1) 酪氨酸磷酸化,诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达,参与了胰岛素抵抗和2 型糖尿病的发生^{[5 ]} 。大量的动物和临床试验也提示血清RBP4 水平的上升与肥胖、胰岛素抵抗和2 型糖尿病等疾病的发展和演变有关^{[6 ]} 。利用遗传和药物等因素降低血清RBP4 水平可能成为治疗2型糖尿病的一种新方法。本文重点介绍了RBP4的结构、遗传多态性及其与2 型糖尿病之间的最新研究进展。

1 　RBP4 结构和遗传多态性

1. 1 　RBP4 生物学功能　RBP 是在体内负责将维生素A 视黄醇类活性代谢物从肝中转运至靶组织,以及实现视黄醇的细胞内转运代谢的特异的运载蛋白。根据序列同源性可将介导维生素A转运及行使功能的视黄醇类蛋白分成五类:血浆视黄醇结合蛋白(RBP 如RBP4) 、胞内视黄醇结合蛋白(CRBP ,如RBP1、RBP2、RBP5、RBP7) 、胞内视黄酸结合蛋白(CRABP) 、胞内视黄醛结合蛋白(CRALBP) 和光受体视黄醇类结合蛋白( IRBP ,如RBP3) ^{[7 ]} 。其中,RBP4 在血浆中负责结合、转运血浆中的视黄醇。RBP4 属于Lipocalin 超家族,是一种单一肽链的蛋白质, 相对分子质量约为21000 ,包括181 个氨基酸残基。正常情况下,血浆RBP4 主要在肝细胞中合成,其次为脂肪组织,广泛分布于人体血清、脑脊液、尿液及其他体液中。

在生理情况下,RBP 分泌后会特异性结合全反式视黄醇形成holo - RBP ,再在血液中又与甲状腺素运载蛋白(transthyretin , TTR) 1 :1 结合形成大分子复合物,从而防止低相对分子质量的RBP 被肾小球滤过。当视黄醇被转运到靶细胞后,RBP便游离到血浆中,被肾小球迅速滤过,在肾小管几乎又被全部重吸收,并分解供组织利用,仅有少量从尿中排出^{[8 ]} 。RBP4 功能障碍会导致视黄醇储存、转运、分布及代谢异常,进而引发各种疾病,影响上皮和骨组织的生长、分化、繁殖与胚胎发育。然而,迄今为止,RBP4 在人体中相关研究资料并不多,它在人体中的病理生理意义尚不清楚。有学者通过酵母双杂交技术显示:RBP4 可能是一个新的核受体辅活化子,在hERR1 和hER 所调节的基因表达过程中发挥了作用^{[9 ]} 。还有研究认为RBP4 与胰岛素抵抗和2 型糖尿病密切相关^{[2 ]} 。