1. 2 　RBP4 基因结构　人类RBP4 基因为单拷贝基因,位于染色体10q 23. 3 ,有研究表明该区域与糖尿病发生有着密切联系。大小约10 kb ,由6 个外显子和5 个内含子组成。外显子分别为66 、129、137、107、213、277 bp 。外显子1 不编码,外显子2 由5’端非编码区和编码区组成,外显子6 包含部分编码区以及3’端非翻译区。RBP4 基因的侧翼序列至少包括3 个不同的控制元件,即一个非组织特异性增强子、一个负性顺式激活元件和启动子元件[10 ] 。最近就在RBP4 上游5’端调控区发现下列转录因子的结合序列:肝细胞核因子21(HNF21) ,HNF26 , PPARPRXR ,核转录因子激活蛋白21 (AP1) ,固醇调节元件结合蛋白(SREBP) ,转录增强子结合蛋白CPEBP^{[11 ]} 。但这些控制元件如何相互作用,共同调节基因表达仍不十分清楚,需进一步研究。此外,基因的精确结构也不清楚,内含子4 最大,为6357 bp 。有学者认为:在最大的内含子4 中或许包含有若干外显子,该基因的外显子可能为6～9 个^{[12 ]} 。

1. 3 　RBP4 遗传多态性　对人RBP4 基因序列分析,发现单核苷酸多态性(SNPs) 广泛分布于该基因的启动子、外显子和内含子区,主要集中于内含子4 和内含子5 序列内。cSNPs 有3 个,分别发生在外显子2、3、5。前两者为错义突变,后者为同义突变,并且在外显子1 的非编码区也有一个突变。有人群突变频率报道的有14 个。目前,对于RBP4 基因变异的研究不是很多,主要集中在其与肥胖、2 型糖尿病及代谢综合征等一系列疾病的相关性上。

2 　RBP4 与肥胖及2 型糖尿病的关系

2 型糖尿病是由多因素和多基因共同作用所引起的遗传易感性疾病。目前大量研究表明多种脂肪细胞因子表达增强或减弱,可从不同层次影响胰岛素效应,促进胰岛素抵抗、2 型糖尿病发生。2005 年Yang Q 等^{[5 ]} 鉴定出一种新的参与胰岛素抵抗发生的脂肪因子—RBP4 ,这一发现立即引起了人们的广泛关注。

2. 1 　RBP4 参与2 型糖尿病发病的机制　葡萄糖转运子4 (GLUT4) 介导的葡萄糖跨膜转运被认为是脂肪和肌肉组织利用葡萄糖的限速步骤。在人类和啮齿类动物胰岛素抵抗状态下,GLUT4 的表达在脂肪细胞中选择性减少。Yang Q 等^{[5 ]} 通过动物实验表明,特异性敲除脂肪组织中GLUT4 的胰岛素抵抗鼠,脂肪组织中RBP4 mRNA 水平选择性增加,同时血清RBP4 水平相应升高。通过转基因技术升高小鼠血清RBP4 水平可导致全身胰岛素抵抗。实验中作者进一步探讨了RBP4 影响胰岛素信号转导的分子机制。在RBP4 转基因鼠肌肉组织中的胰岛素刺激状态下PI3K活性下降,IRS1 酪氨酸磷酸化降低。此外,RBP4 可直接诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达,增加肝糖输出,促进胰岛素抵抗发生。

2. 2 　RBP4 与肥胖的关系　肥胖或体脂分布异常是引起胰岛素抵抗与2 型糖尿病的重要环节。脂肪细胞肥大及腹部内脏脂肪堆积,特别是内脏肥大脂肪细胞其脂解作用加强,释放过多游离脂肪酸(FFA) 。FFA 的增多将抑制B 细胞的胰岛素分泌,降低肝细胞胰岛素受体对胰岛素的结合,抑制肌细胞GLUT4 的活性,并提供生糖底物、促进肝糖异生。脂肪细胞肥大还将分泌过多脂肪细胞因子,参与胰岛素抵抗和2 型糖尿病的发生。实验证明肥胖和2 型糖尿病患者的血清RBP4 水平显著升高,血清RBP4 与体脂各参数和HOMA2IR 呈显著正相关,且尤以与代表中心性肥胖的指标腰围(W) 和腰臀比(WHR) 的相关性更为显著^{[13 ]} 。其它临床实验也证明在超重和肥胖者体内血清RBP4 是增加的^{[14 ]} 。

随后的实验发现^{[15 ]} , 在内脏脂肪组织中,RBP4 mRNA 的表达明显活跃,与GLUT4 mRNA 表达负相关,而与脂体正相关。血清中RBP4 的水平与内脏脂肪的含量,以及RBP4 mRNA 表达正相关,而与胰岛素敏感性负相关。结果表明内脏脂肪是RBP4 的独立相关因素,提示RBP4 与胰岛素抵抗的关系可能由内脏脂肪介导。

接着有学者利用核磁共振技术研究^{[16 ]} 认为,血浆RBP4 含量与全身、内脏、腹部皮下脂肪都不相关,而是与肝脏脂质沉积有关系。研究结果表明RBP4 是脂肪肝的独立危险因素,有参与脂肪肝发生的可能。但RBP4 在肝脏中也有大量合成和分泌, 其与肝脏脂肪沉积的关系尚不明确。RBP4 可能为内脏脂肪组织堆积和与之相关的代谢及心血管危险因素增多提供一种机制性联系。