2. 3 　RBP4 与胰岛素抵抗及2 型糖尿病的关系　为了进一步探讨人体中RBP4 与胰岛素抵抗和糖尿病发生之间的联系,人们做了一系列临床研究。Graham^{[14 ]} 报道:在肥胖、葡萄糖耐量降低或2 型糖尿病患者、非肥胖非2 型糖尿病但有糖尿病家族史者中,RBP4 水平与胰岛素抵抗正相关,并与代谢综合征的组分(包括BMI、WHR、TG、SBP) 正相关,与高密度脂蛋白(HDL) 负相关,提示RBP4 可能成为2 型糖尿病的一个重要的标记物。还有研究发现:与葡萄糖耐量正常者相比葡萄糖耐量降低者以及2 型糖尿病患者体内RBP4 的含量要明显升高,但后两者之间没有差别,RBP4 水平与胰岛素抵抗相关^{[17 ]} 。噻唑烷二酮类药物罗格列酮作为2 型糖尿病的治疗药物,患者使用以后血清RBP4 水平下降,同时还伴随着胰岛素敏感性的增加和内脏脂肪体积的减少^{[18 ]} 。这个结果与YangQ 等在动物实验得到的结果相一致^{[5 ]} 。

另有实验认为^{[19 ]} : RBP4 主要由皮下脂肪组织表达,与RBP4 mRNA 表达、GLUT4 mRNA 表达以及脂肪炎症(MCP21 ,CD68 ) 呈现正相关。对糖耐量异常的患者使用吡格列酮治疗,能增加患者的胰岛素敏感性以及脂肪和肌肉组织中RBP4 基因的表达,但不会改变血清中RBP4 的含量。在细胞实验中, 用吡格列酮培养脂肪细胞, 也会使RBP4 mRNA 表达增加。结果表明:RBP4 mRNA 表达可能与炎症因子相关,而非胰岛素抵抗。

近年来有关RBP4 的临床研究十分活跃,但是由于试验设计、研究种族的均一性和试验样本数量的限制和检测方法的不同等多方面因素的影响,它与胰岛素抵抗综合征的关系还有待于进一步研究。而且2 型糖尿病的发生,遗传易感性是一个因素,同时还受到许多环境因素的影响。

3 　RBP4 SNPs 与胰岛素抵抗和2 型糖尿病的关系

随着RBP4 和2 型糖尿病相关性研究的进展,RBP4 遗传多态性对2 型糖尿病的影响也日益受到关注。目前的研究多认为RBP4 基因变异与胰岛素抵抗和2 型糖尿病有关。

最近在一项对蒙古人的研究中^{[20 ]} ,共对511位健康对照者和281 位2 型糖尿病患者进行SNPs鉴定,并对调节区SNPs 的功能进行了分析。病例对照研究显示:有4 个SNPs 能增加患糖尿病的危险( - 803 , G> A ; + 5169 , C > T; + 6969 , G> C;+ 7542 , T > del) ,特别在RBP4 启动子区的- 803(G> A) 基因突变能影响其转录效率。另外, -803 位为AA 突变纯合子的2 型糖尿病患者血清RBP4 明显高于其它基型患者。同期,在对高加索人的RBP4 遗传多态性的研究发现[21 ] :尽管没有单独的SNP 与2 型糖尿病相关。但有一种单倍型( - 804 ; 390 ; 406 ; 759 ; 6969 ; 9476 ; 10670 ; 11881 :GGTGGTGC) 与2 型糖尿病密切相关。另外, - 804(G> A) 和+ 9476 (T > G) 与胰岛素分泌减少相关,+ 390 (C > G) 与胰岛素敏感性降低相关。该研究提示:在白人种群中非编码区SNPs 对促进胰岛素抵抗,减少胰岛素分泌,增强糖尿病易感性有意义。在中国人群的研究中[22 ] ,同样没有发现与2型糖尿病相关的单独的SNP。但有一种单倍型( + 5388 ; + 8201 ; + 8204 ;CAA) ,2 型糖尿病患者的频率高于正常人。研究结果表明RBP4 + 5388C > T及+ 8201 T > A 与血清RBP4 浓度及2 型糖尿病的性状相关。由此可见,RBP4 遗传多态性与胰岛素抵抗和糖尿病的发生密切相关。

4 　小结

综上所述,RBP4 的发现,推动了肥胖、胰岛素抵抗病理生理机制、脂肪细胞因子与炎症及代谢综合征之间关系的研究,在2 型糖尿病、肥胖、高脂血症和多囊卵巢综合征等疾病发生发展过程中有着重要意义,但是RBP4 的具体作用机制仍未明确。进行RBP4 遗传多态性的研究,有利于从遗传学角度去探讨这些疾病的发病机制,将会在基因水平对这些疾病的诊断、预防和治疗有新的指导意义,指导我们更合理地开发和利用以RBP4为靶点的药物。