摘要:瑞芬太尼是一种新型的阿片μ受体激动剂,药效强、起效迅速、副作用小、剂量容易控制,代谢不依赖于器官功能,能安全用于老年人的麻醉,对老年人血流动力学、呼吸、中枢神经、认知功能的影响均较小,适用于老年人各种大手术,尤其是门诊手术的麻醉。本文综述了瑞芬太尼应用于老年人麻醉的药理学特性、对老年人机体的影响及其临床应用现状。
随着老年人口的日渐增多,麻醉医师必须掌握老年患者的生理特点,重视其麻醉特点和麻醉药物使用的特殊性,才能更好地安全地使患者渡过围手术期。阿片类镇痛药是平衡麻醉必不可少的组成成分,常用的芬太尼大剂量或长时间用药后易在脂肪和骨骼肌中蓄积,导致术后恢复期出现诸如呼吸抑制等后遗效应。瑞芬太尼是一种新型的阿片μ受体激动剂,药效强、起效迅速、副作用小、剂量容易控制,主要在肝脏外经血液和组织中的非特异性酯酶代谢,迅速水解为无生物活性的代谢物瑞芬太尼酸,由于瑞芬太尼代谢不依赖于器官功能,故肝、肾功能不全不会影响其作用持续时间,用于临床麻醉显示出突出的优点,被誉为21世纪的阿片类镇痛药[ 1 ]。美国食品药品管理局于1996年批准用于临床,然而其在老年患者中的应用报道较少,现就瑞芬太尼在老年患者中的应用予以综述。
1 瑞芬太尼应用于老年人麻醉的药理学特性
老年人由于全身性生理功能降低,对麻醉和手术的耐受能力较差,合并其他疾病的发生率高,如慢性肾脏疾病、慢性肝脏疾病、代谢性疾病等,因而麻醉和手术的风险普遍高于青壮年患者。机体的增龄老化过程必然对药物代谢动力学和药物效应动力学产生影响。老年人在药物代谢动力学方面的改变主要是药物在体内的分布和消除速率,而这二者又主要取决于机体的构成成分和肝肾功能情况。许多药物在体内进行生物转化,肝脏是代谢麻醉用药的主要场所,老年人肝血流和肝组织的减少将降低那些依赖肝脏进行肝代谢的药物的清除率,如吗啡、芬太尼、异丙酚等。老年人体内脂肪比例增加,脂溶性麻醉药的分布容积增加,加之肝肾功能减退,药物代谢排泄功能下降,药物半衰期显著延长。
1. 1 药物代谢动力学 瑞芬太尼是哌啶衍生物,化学名为3-4 (L -2氧丙基)苯胺-1-哌啶,为甲酸甲酯盐。其容易被血液和组织中的非特异性酯酶水解为无生物活性的代谢物瑞芬太尼酸,水解的廓清终末T1 /2为8. 8～40 min,是纯粹的μ受体激动剂,药物代谢动力学符合三室模型,起效快、分布容积小、清除速率快。血脑平衡时间短, T1 /2 Keo(血药浓度和效应室浓度达到平衡时的半时值)为(1 ±1) min,而舒芬太尼为6. 2 min、芬太尼为6. 6 min。瑞芬太尼单次给药后1. 5 min即达作用高峰,芬太尼需3～4 min,吗啡则要20 min。瑞芬太尼的t1 /2 cs (时2量相关半衰期)为3～5 min,与持续输注时间无关[ 2 ]。而且不论输注时间长短,全血浓度下降80%所需时间不到15 min。阿芬太尼在输注1 min时t1 /2 cs 为1min, 4 h后则为60 min。瑞芬太尼代谢不受器官功能的影响,肝、肾衰竭时,药物的敏感性并不升高,剂量应用如常,苏醒也无改变。由于代谢产物瑞芬太尼酸( GI90291)的作用微乎其微,其活性和对脑电图的影响相当于母体的1 /4 600,即使连续滴注24 h,代谢产物也不会产生临床有效浓度[ 3 ]。在老年人中瑞芬太尼起效较慢,对药物较敏感,老年人的分布容积较小,廓清率也低,年龄> 65岁者初始剂量应减50%[ 4 ]。
1. 2 药物效应动力学 所有μ受体激动剂均有相似的作用,瑞芬太尼的止痛作用呈剂量依赖型的,与其他止痛药一样,具有封顶效应。当瑞芬太尼血浆浓度达到5～8μg/L时,作用达到顶峰,相当于成人剂量0. 2～1. 0μg/ ( kg·min) ,而芬太尼为2～3μg/L为顶峰。以剂量作比较,瑞芬太尼的止痛作用为阿芬太尼的20～30倍。在66%氧化亚氮麻醉下,瑞芬太尼的半数有效量为0. 1 μg/ ( kg·min) , ED80为0. 5μg/ ( kg·min) 。瑞芬太尼的切皮Cp50 (指在此血浆浓度时,50%患者对切皮有血流动力学、交感和躯体反应)为2μg/L,而芬太尼为4. 12μg/L。以减少异氟烷的50%肺泡气最低有效浓度计算,瑞芬太尼为阿芬太尼的60 倍,为舒芬太尼的1 /10,略强于芬太尼(1. 2∶1) [ 5 ]。
1. 3 药物相互作用 瑞芬太尼使神志消失的半数有效量为12μg/kg,但即使剂量高达20μg/kg时,并不是所有患者的神志消失,反而增加肌僵的发生率,而且很难判断神志消失的真正终点,所以单独用瑞芬太尼为诱导剂受到限制。在负荷剂量的瑞芬太尼1 μg/kg 和催眠剂量的异丙酚( 0. 5 ～ 1mg/kg) ,以及滴注瑞芬太尼0. 4μg/ ( kg·min)可使77%患者对插管没有反应。诱导的最佳方案是开始静脉滴注瑞芬太尼0. 5μg/ ( kg·min) ,在滴注30 s以内给催眠药物使意识消失,维持此滴注速度直至插管完成[ 4 ]。瑞芬太尼的血浓度达到1. 3μg/L时,异氟烷的最低有效浓度可减少至50%左右,当瑞芬太尼的浓度达到8～12μg/L时,最低有效浓度的减少达到最低(85% ) 。在插管后,可将瑞芬太尼的剂量调节至0. 25～0. 4μg/ ( kg·min) ,使最低有效浓度减少至最大极限。计算机模拟证明,异丙酚的最佳血浆浓度为2. 55 μg/kg[以80μg/ ( kg·min) 滴注]和瑞芬太尼为4. 08 μg/L [以0. 2μg/ ( kg·min) 滴注]。为了保证意识消失,瑞芬太尼必须以氧化亚氮、异丙酚、间断静脉注射咪达唑仑或异氟烷作补充[ 4 ]。手术结束时,为了保证患者的无痛,应该继续滴注,当滴速降至≤0. 1μg/ ( kg·min) ,再降到0. 025μg/ ( kg·min)时,达到止痛和合适的通气量之间的平衡。
