外科技术的日臻成熟、组织配型技术的改进、现代免疫抑制治疗方案的应用极大地延长了移植器官和受者的存活时间, 拓宽了移植器官的种类, 移植作为一种成熟的外科治疗手段越来越广泛地应用于临床, 与移植相关的并发症成为关注的热点, 移植后糖尿病( PTDM) 是肾移植后的常见和严重的并发症, 与移植后抑制物的失功能和受者的存活关系密切。笔者就PTDM的病因、发病机制、对患者的影响及治疗选择作一综述。

1 PTDM 定义

PTDM是指移植前无糖尿病病史的移植患者术后发展为持续高血糖。诊断标准^[1]与普通糖尿病的诊断标准一致, 存在糖尿病症状、随机血糖大于11.1 mmol/L 或空腹血糖大于7.0 mmol/L 或糖耐量试验( OGTT) 2 h 血糖大于11.1 mmol/L。Hoban 等^[2]报道, 在PTDM, 糖化血红蛋白( HbA1c) 水平是一个比空腹血糖( FBG) 水平更敏感的检验指标, 所有患者中10.1%和黑人中19.4%存在HbA1c 的升高。HbA1c 应该被作为PTDM的筛查指标, 尤其对于非裔美国人。各中心报道的PTDM的发病率从4%～41%不等^[3],,这种差别是由于筛查标准不一致、随访时间不同等因素所致。多数PTDM发生在移植后1 年, 属于继发性糖尿病, 其病情逐渐发展, 发病过程与2型糖尿病类似, 有时也可能出现酮症。

2 PTDM 的病因

2.1 免疫抑制剂  目前已公认, 免疫抑制剂类固醇激素、环孢素( CSA) 、他克莫司( FK506) 对PTDM的发生有着重要的促进作用。大量研究表明, 类固醇激素使用的时间和剂量是PTDM的独立危险因素。钙神经蛋白抑制剂( CNI) 出现后PTDM发病率降低, 因为在控制急性排斥反应中, CNI 的应用可允许激素减量。然而环孢素和FK506 都有致糖尿病作用,并可随大剂量激素的应用而加重。一项多中心的对1 783 例非糖尿病的肾移植患者进行的为期2 年的研究提示: 所有患者的PTDM累计发病率为21.6%, 接受他克莫司- 吗替麦考酚酯( MMF) - 类固醇激素免疫治疗方案( Tac-MMF- Cor) 和环孢素-MMF- 类固醇激素免疫治疗方案( Cas-MMF- Cor) 的患者PTDM的发病率分别为22.3%和19.7%, 但差异没有统计学意义, 2 种治疗方案所致的PTDM患者接受胰岛素治疗的百分比分别是45.9%和28%, 差异具有统计学意义, 回归分析显示他克莫司的使用与PTDM的发生相关^[4]。Penfornis 等^[5]研究发现他克莫司致PTDM的作用与移植后患者第1 个月的血药浓度相关, 提示他克莫司的致PTDM作用存在剂量依赖性。

2.2 丙型肝炎感染  美国宾夕法尼亚大学医学系肾脏- 电解质和高血压部的Bloom^[6]及其同事对427 例肾移植受者进行了回顾性分析。这些患者在移植前均无糖尿病。研究人员采用多变量logistic 回归模型检验丙型肝炎病毒( HCV) 与肾移植后12 个月PTDM 发病危险的独立关系, 他们还就HCV 与应用他克莫司作为维持治疗之间的潜在相互作用对PTDM发病的影响进行了研究, HCV 与肾移植受者的PTDM显著相关。此外, HCV 还可能是他克莫司治疗导致糖尿病发生率增高的原因。AlDosary 等^[7]对肝移植后糖尿病进行相关研究, 同样发现HCV 感染是新发PTDM( OR 6.02, 95%CI2.55～14.20) 的独立预测因子。

2.3 肥胖  在普通人群中, 肥胖和2 型糖尿病的发生有明确的关系, 多项研究显示肥胖也参与了PTDM的发生。Parilkh等^[8]对移植后患者的免疫抑制剂使用方案、性别、配型进行匹配后发现, 体质量指数( BMI) 与PTDM的发生显著相关,调整后的比值比是1.22, 此研究显示肥胖是PTDM的独立预测因素。Schiel 等^[3]研究甚至报道高BMI 是与PTDM的发生最为相关的一个参数。

2.4 其他原因  Sezer 等^[9]通过对204 例肾移植患者进行至少30 个月的随访, 对可能的PTDM危险因子进行分析, 其中包括人口学特点、透析持续时间、移植后时间、吸烟、BMI、免疫抑制剂及附加药物、伴发疾病、人白细胞抗原( HLA) 配型不当、血肌酐、白蛋白、钙、磷、C 反应蛋白( CRP) 、甲状旁腺激素和血脂质构成等一系列实验室指标。回归分析显示: 除上述的免疫抑制剂、HCV 感染、高BMI 外, 高龄、肾移植时吸烟与PTDM的发生也有关系。另外, 在基因分子生物学水平, 有关PTDM病因的研究也在开展, Kang 等^[10]研究显示转录因子7- 2 基因( TCF7L2) 多态性与肾移植术后PTDM的发生有关。