胰岛素增敏剂罗格列酮改善胰岛素抵抗的作用已得到公认,其在血糖控制方面的作用勿庸质疑。最近研究表明,罗格列酮还能保护胰岛β细胞功能,改善β细胞结构,通过抑制细胞凋亡而防止β细胞数量减少。此外,罗格列酮在防治糖尿病心血管并发症以及糖尿病肾病方面也显示出有益的作用。

一、罗格列酮的作用机制

罗格列酮是噻唑烷二酮类药物,是有效的核转录因子过氧化酶体增生激活受体γ(peroxisome p roliferator -activated recep tor gamma , PPARγ)的选择性激动剂, PPARγ属于转录因子中核激素受体超级家族成员, PPARγ被激活后与视黄醛X受体结合,形成一种异二聚体,该异二聚体能识别并与特异性的DNA序列- PPAR反应因子相结合,后者存在于编码脂肪和糖代谢相关蛋白基因的调节区域。罗格列酮通过直接与PPARγ结合并使之激活,调节PPARγ应答基因的表达,从而发挥胰岛素增敏作用。

罗格列酮在多种组织中通过各种作用改善血糖控制,其中,增强胰岛素敏感性、发挥抗糖尿病作用的机制之一是通过激活PPARγ来实现。PPARγ被罗格列酮激活后可产生以下效应: ①增强胰岛素对肝脏产生葡萄糖的抑制作用,抑制肝脏中长链脂肪酸氧化,激活糖酵解关键酶,抑制1, 6 - 2磷酸果糖激酶,使肝脏中葡萄糖生成减少,利用增多; ②增加胰岛素信号传递。罗格列酮可以阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用,促进胰岛素受体底物- 1( insulin recep tor substrate - 1, IRS - 1)的磷酸化,增强脂肪组织对胰岛素的敏感性; ③增加葡萄糖的转运。罗格列酮可增加外周组织葡萄糖转运体- 1( glucose transporter - 1, GLUT - 1)和葡萄糖转运体4( glucose transporter - 4, GLUT - 4)的转录和蛋白合成,增加基础葡萄糖的摄取和转运。增加Glut - 4的表达并对胰岛素产生应答而易位于脂肪细胞表面; ④抑制脂肪细胞瘦素(Lep tin ) 和肿瘤坏死因子- α( TNF - α)的表达,减慢脂肪组织中脂肪分解的速度,自脂肪组织中释放入血循环的游离脂肪酸( free fatty acids, FFA) 也相应减少,因而缓解由FFA介导的胰岛素抵抗;促进脂联素的表达,使肝脏脂肪含量下降,肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性增强^{[ 1 ]} ; ⑤加强了胰岛素介导的前脂肪细胞的分化,使胰岛素敏感的小脂肪细胞所占比例增加,因此葡萄糖从血液循环中的清除量增加; ⑥增加脂蛋白脂酶、脂肪细胞脂质结合蛋白及解偶联蛋白的表达,降低血FFA浓度,缓解FFA介导的胰岛素抵抗并减轻其对β细胞的毒性作用。

二、罗格列酮对胰腺的保护作用

1. 罗格列酮改善胰岛β细胞的功能:大量的研究表明,罗格列酮对糖尿病状态下的胰岛β细胞也有保护作用。在2型糖尿病的啮齿类动物模型中,罗格列酮具有降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏胰岛素抵抗的作用。早期给予罗格列酮干预可使糖尿病db /db小鼠血糖水平正常化,并防止高血糖再次发生,预防β细胞数量的减少^{[ 2 ]} 。罗格列酮可能通过降低高胰岛素血症和血浆FFA水平、减少细胞凋亡而保护β细胞,提示罗格列酮可能具有持续控制血糖水平、延缓2型糖尿病进展的潜力。对遗传性1型糖尿病动物的研究发现^{[ 3 ]} ,在糖尿病发作前用罗格列酮, 50%以上的动物β细胞可免于被自身免疫系统的攻击而不发病。Beales等^{[ 4 ]}在给动物注射STZ前1周给予罗格列酮( 5mg/kg)干预,发现超过半数的动物其β细胞凋亡明显减少,显示该药具有保护胰岛β细胞的功能,能在很大程度上防止STZ的致糖尿病作用。

临床前研究也证实罗格列酮对胰腺具有保护作用。罗格列酮能增加胰岛的面积、密度和胰岛素的含量而不影响胰岛素的表达。临床试验证实其短期和长期疗效都很好。罗格列酮8mg/d治疗26周,与安慰剂相比, 罗格列酮使糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)下降1. 5% ,并能保持这种疗效长达30 个月。应用HOMA模型评估胰岛素敏感性时发现罗格列酮组较安慰剂组平均胰岛素抵抗降低了33% ,具有统计学意义。这种胰岛素敏感性的改善作用也至少持续30个月。同时,用药后平均β细胞功能比安慰剂组提高65% ,与胰岛素抵抗改善作用类似,β细胞功能的改善也能长期维持^{[ 5 ]} 。

目前尚不清楚罗格列酮改善β细胞功能的分子机制。新近研究表明^{[ 6 ]} ,罗格列酮可通过促进β细胞内与胰岛素受体底物- 2 ( insulin recep tor substrate- 2, IRS - 2)相关的磷脂酰肌醇3激酶信号途径而逆转高浓度FFA诱导的β细胞分泌障碍。Yang等观察到^{[ 7 ]} ,罗格列酮抑制核因子- κB的活化保护了β细胞免于TNF - α诱导的细胞凋亡。研究表明Zucker肥胖鼠用罗格列酮治疗后能反转循环的高FFA水平,改善β细胞功能,而这在其他动物模型提示与增高的IRS - 2丝氨酸磷酸化有关, IRS - 2丝氨酸磷酸化是胰岛素抵抗的关键成分,而它的逆转有助于罗格列酮的胰岛素增敏效应。