2. 罗格列酮对胰岛β细胞数量的影响: (1)罗格列酮减少胰岛β细胞死亡:胰岛β细胞数量是由β细胞生成与丢失的速度两者所决定的。β细胞的生成包括自身复制和新生两种方式,β细胞的丢失包括各种原因所致的细胞坏死及凋亡。胰岛β细胞数量在1型和2型糖尿病患者中均有减少,可能与自身免疫反应或高血糖等因素有关。有学者发现^{[ 8 ]}曲格列酮能够刺激糖尿病大鼠胰岛的生长,而在2型糖尿病的动物模型中,罗格列酮对β细胞数量的维持可以通过减少β细胞死亡而实现。尽管目前罗格列酮对1型糖尿病动物模型的胰岛β细胞数量影响的报道不多,但有研究提示^{[ 9 ]}罗格列酮能够预防NOD鼠发生糖尿病,提示罗格列酮可能对维持正常胰岛结构及β细胞数量有一定作用。罗格列酮与PPARγ结合致后者活化后,可拮抗核因子- κB,活化蛋白- 1 ( acti2vating p rotein - 1)等所介导的炎症通路,调节某些炎症因子的表达, PPARγ活化尚可诱导未活化的巨噬细胞发生凋亡,抑制T细胞及Th介导的免疫反应,这可能是减少β细胞死亡的原因之一。PPARγ通过抑制核内炎症介质基因转录的启动,在基因水平抑制一氧化氮(NO)等炎症分子表达,抑制STZ导致的NO等炎性因子的生成,去除NO对β细胞的损害,减少β细胞的死亡。( 2)罗格列酮增加胰岛β细胞的数量:分化成熟的胰岛β细胞只具有一定的增生能力,主要是通过胰岛β细胞的自身复制和β细胞的再生得以实现。一些研究已经证实,虽然成熟的胰岛β细胞增生率低,但仍可观察到有意义的变化。切除正常大鼠90%的胰腺组织,同时给予乙氨硫氨酸干预治疗,发现大鼠并未发生糖尿病,免疫组化检测发现胰岛β细胞数量逐渐增多。由此推测在残存的胰岛细胞中出现了一定程度的增生^{[ 10 ]} 。而且,这些新生的β细胞很可能是由胰腺的小管细胞分化而来,因而认为在成年大鼠胰岛中存在着有分化能力的干细胞。Emmanuelle用神经多肽缩胆囊素八肽( cholecystokinin octapep tide)分别治疗STZ诱导的1型和2型糖尿病大鼠,发现在胰腺80%受损的1型糖尿病大鼠中,β细胞增生率明显高于2型糖尿病大鼠,推测1型糖尿病大鼠的胰腺β细胞比2型糖尿病有更强的增生能力^{[ 11 ]} 。(3)罗格列酮对胰岛β细胞增生的影响:近年来,越来越多的学者在探索噻唑烷二酮类药物促进组织细胞增生的作用。Neye用吡格列酮干预STZ诱导的糖尿病大鼠,发现胰岛中胰岛素mRNA含量明显增多,胰岛β细胞数量也增加^{[ 12 ]} 。谷成英等以小剂量链脲佐菌素注射加高脂饮食建立2型糖尿病大鼠模型,观察罗格列酮的作用,治疗8周后胰岛β细胞形态及功能明显改善,胰岛β细胞的数量增加,而β细胞本身的代偿性增生肥大则减轻,并恢复β细胞内胰岛数的储存量。Finegood等^{[ 3 ]}观察罗格列酮对Zucker糖尿病肥胖大鼠β细胞的影响发现2～6周时,对照组β细胞数量较基础值降低56%,而罗格列酮组的β细胞数量则无变化。10周时,对照组β细胞数只有罗格列酮组的56% ,罗格列酮组的β细胞复制较对照组高。何扬涛等研究发现罗格列酮对1型糖尿病大鼠“三多一少”症状也有明显改善,血糖恢复,胰腺病理的改变消失,胰岛β细胞数量增多。与此相反,在正常血糖状态下,噻唑烷二酮类药物对胰岛β细胞增生作用较弱。糖尿病大鼠经吡格列酮治疗使血糖正常后,在能维持血糖正常的情况下,胰岛β细胞数量并无明显增加,胰岛β细胞mRNA数量甚至略有降低,与对照组相比胰岛β细胞数量无明显差别。因此,噻唑烷二酮类药物对胰岛β细胞的增生作用可能与环境中的葡萄糖水平有关。在正常血糖的动物中,胰岛β细胞增生处在静止状态,在成年正常血糖的大鼠胰腺中,β细胞复制率很低,大约只有0. 2%～0. 3%。

三、罗格列酮对心血管的潜在作用

1. 抗高血压作用:肥胖、糖耐量减低及高血压常存在胰岛素抵抗或高胰岛素血症,由此认为胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症与高血压有关。国内研究表明用罗格列酮来降压治疗的尝试取得了较好的效果:80例原发高血压病患者,未服用任何降血压药物,仅每日服用罗格列酮8mg, 2 周后收缩压平均降低了12mmHg, 4周后收缩压平均降低了17mmHg,其中1 /3病例血压降至120 /70mmHg。没发现明显不良反应。结果提示罗格列酮可以用于非糖尿病人群的原发性高血压治疗。胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症引起高血压的原因可能与刺激交感神经系统、增加肾脏对钠的重吸收、增加血容量及心排出量、增加血管对血管紧张素Ⅱ及去甲肾上腺素的反应性等因素有关。罗格列酮可通过提高胰岛素敏感性,降低胰岛素水平,改善血管的收缩性,增加肾小球滤过率或抑制动脉平滑肌增生而产生降压作用。此外,罗格列酮可呈剂量依赖性抑制自发性和胰岛素刺激的内皮素21( endo thelin 21, ET 21)分泌,减弱ET 21对血管的收缩作用。

2. 对心血管危险因素的作用: PPARγ可表达在血管内皮细胞以及在动脉粥样硬化形成过程中起核心作用的细胞中(血管平滑肌细胞、巨噬细胞、泡沫细胞) 。所以,罗格列酮对与微血管和大血管并发症密切相关的组织、细胞也同样产生PPARγ介导的效应。现已证实罗格列酮可以降低炎性标志物如C反应蛋白(CRP) 、IL - 6、TNF - α以及纤溶酶原激活物抑制剂( p lasminogen activator inhibitor, PA I - 1 ) ,降低微量清蛋白尿,改善血压、血脂、改善血管内皮功能等,有效降低心血管疾病的危险因子,改善代谢综合征。王瑞英等发现,罗格列酮可以减轻糖尿病大鼠心肌细胞的病理改变,延缓糖尿病心肌病变的发展。但目前机制尚未明确,可能与以下因素有关:罗格列酮对心脏的直接作用: ①对心肌细胞体内外的研究证实, PPARγ通路参与了心肌细胞肥大的调节,可抑制由机械拉力或血管紧张素Ⅱ及新福林脱氧肾上腺素所致的心肌细胞肥大,通过抑制核转录因子κB 活性,在转录水平部分抑制心肌细胞的蛋白摄入及蛋白
合成; ②罗格列酮可抑制炎症反应对心肌细胞的损伤。

四、罗格列酮对糖尿病肾脏病变的潜在作用

近期研究发现罗格列酮可抑制体外培养的系膜细胞增生,并转化系膜细胞表型转化,导致细胞生长停滞,降低细胞外基质( extracellular matrix, ECM)生成,从而干预或逆转肾小球硬化过程。体内实验中也证实罗格列酮可通过活化PPARγ,下调转化生长因子β1 ( transforming growth factorβ1, TGF -β1 ) ,改善肾大部分切除大鼠(切除5 /6的肾脏)的肾小球硬化和肾间质纤维化。越来越多的研究显示, 肾小球PPARγ很可能是肾脏疾病的一个治疗靶位。国内研究发现,罗格列酮可抑制糖尿病肾病状态下肾脏内PPARγ的表达上调,显著减轻糖尿病大鼠蛋白尿,从而延缓肾脏损伤。

综上所述,罗格列酮通过激活PPARγ产生一系列的有益效应,包括降低血糖,血FFA,减少β细胞死亡,促进β细胞增生,从而改善胰岛β细胞功能。除此之外,还可以降低血压,对糖尿病肾脏也有一定的保护作用。但罗格列酮的作用的机制尚有待进一步阐明。