3 　血液学改变对骨内微循环的影响

3. 1 　血液高黏滞状态

Arlet 在一组研究中证实了成人骨坏死伴有明显的血液黏度增高。王坤正等^{[22 ]}实验发现随激素用药时间的延长,小静脉和毛细血管内血流呈泥沙状流动,可见红细胞聚集现象,血液黏度随之升高,作者认为大剂量应用激素可以使血中纤维蛋白原含量升高,由于纤维蛋白原在血浆中形成网状结构,加之红细胞聚集,使血液黏度增加,而致微循环灌注量下降。王新生^{[23 ]}的实验结果显示,短期内摄入大剂量激素可引起血液流变学异常。表现为全血黏度,血浆黏度及红细胞聚集性明显增高,血液呈高黏滞状态。这种高黏滞血液可能与股骨头缺血坏死密切相关。因为股骨头软骨下血管与软骨下平面呈垂直行走并扩展为血窦,然后折转180°终止于骨静脉。因此高黏滞血液在该处血流滞缓,引起局部缺血。缺血使局部低氧及酸中毒,血小板聚集,血管内凝血,在不伴血栓形成的情况下即可引起血管闭塞,导致股骨头缺血坏死。

3. 2 　血液高凝低纤溶状态

几十年的研究结果证明^{[24 ]} ,激素除能影响免疫、炎症及脂质代谢系统外,尚能影响凝血及纤溶系统。早在1951 年,Cosgriff 首先报道激素可使患者血液凝固性增高,认为激素可以刺激血小板生成,使血液黏稠度和凝固力增加,引起凝血机制的障碍,致血栓形成或出血。1960 年Hieman 进一步证实使用激素后由于凝血异常所致的骨坏死,而非骨质疏松引起的压缩骨折。Kisher^{[25 ]} 研究认为激素通过抑制网状内皮系统,降低其纤维蛋白溶解活性,能引起血浆的高凝血及低纤溶状态。另有实验结果^{[26 ]}也表明激素明显增强组织因子在单核细胞的表达,抑制了内皮细胞纤溶酶原激活剂( t PA) 的合成和释放,从而启动了外源凝血系统的链锁反应。近年来,股骨头内凝血异常和纤溶变化与FHN 的关系逐步引起重视。Jones 等(1985) 首先提出了血管内凝血学说,他指出骨内过多的脂肪栓子,高凝状态以及游离脂肪酸对血管内皮的损伤可触发血管内凝血,使骨内纤维蛋白血栓形成和骨髓内出血,从而引起FHN。日本学者Matsui 研究34 例红斑狼疮(SL E)患者中17 例FHN ,其纤溶力均下降,他认为纤溶力下降或上升均可使SL E 发生骨坏死^{[27 ]} 。血液高凝和纤溶活性下降,为非创伤性股骨头坏死的早期诊断、早期治疗及预防提供了理论依据。在Glueck等^{[28 ]}报告的31 例骨坏死患者中74 %有凝血异常,其中13 例药物性骨坏死患者(12 例为激素性骨坏死) ,62 %有凝血异常,单独易栓症(蛋白C 低) 者占13 例中的8 % ,单独纤溶活性降低者占30 %(高脂蛋白占15 % ,低tpA 占15 %) ,混合性占23 % ,31 例中以t PA 活性下降和低蛋白C 者更为常见,分别占所观察病例的27 %和23 %。因此他认为测定骨坏死高危患者的血浆蛋白C 水平和纤溶活性,可以预测骨坏死的发生,尤其对有大剂量激素应用史的患者更为适用。如能在骨坏死塌陷前期( Ficat Ⅰ期和Ⅱ期) 及时予以治疗,纠正患者的凝血异常,有可能阻止或逆转骨坏死的发展进程。

3. 3 　高脂血症

众所周知,激素能促进脂肪分解,抑制其合成,导致体内高脂血症,而高脂血症可从三方面诱发血栓的形成。①游离脂肪酸成分可造成血管内皮细胞脱落和组织因子释放。②股骨头软骨下区域处终末动脉与迂曲拱形的毛细血管相连,这种结构使血液易于淤滞,高脂血症患者血液黏滞性增高^{[29 ]} ,使股骨头负重区域的血流灌注更差。③高脂血症^{[30 ]}具有激活凝血系统,抑制纤溶系统的作用,即增强了血液高凝状态,降低了纤维蛋白的溶解活性,从而抑制了血栓的溶解再通。Ghueck 等学者证实^{[31 ]}在血栓栓塞性疾病和骨坏死中甘油三酯水平与纤溶酶原激活物抑制剂(PAI - 1) 、促凝血因子ⅤⅢ水平呈正相关。同时低密度脂蛋白明显刺激内皮细胞释放PAI- 1 增多,还有一些学者认为血浆脂质可增强血小板对凝聚剂的敏感性,进而使血液凝固性增高^{[32 ]} 。

由于应用激素后形成的高脂血症,造成血管内皮细胞损害,血流缓慢,血液高凝,使患者处于血栓形成的高危状态,任何原因引起上述任何异常的加剧,均可能导致股骨头软骨下血管血栓形成,血栓形成一方面损害动脉灌注,同时亦损害静脉引流,后者造成骨内间室综合征,加重股骨头缺血,以至坏死。另一方面,激素的凝血瀑布反应产生了炎症反应,加剧了局部损害。同时,由于继发纤溶使部分血栓溶解,缺血再灌注,损伤引发多量氧化反应,致使骨髓内出血, 进一步加重了股骨头损害。从而发生FHN。