乙型肝炎是21世纪全世界共同面临的难题,抗病毒治疗目前仍未取得突破性进展。我国约有1.2亿人感染过乙型肝炎病毒,包括慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。慢性肝炎- 肝硬化- 肝癌是人们所熟知的发展过程,已成为对我国人民健康危害最广,后果最为严重的一种传染病,给我国经济和社会带来了沉重的负担。研究表明,肝纤维化是可逆的病理过程,而肝硬化则是不可逆的。因此,肝纤维化的早期、无创诊断,对防治肝硬化具有十分重要的意义。
1 肝活检
肝活体组织病理学检查仍是目前诊断肝纤维化和肝硬化的金标准。然而,肝活体组织检查不可避免存在局限性:(1)肝活检属有创检查,损伤性穿刺,有出血、损伤重要脏器的危险。( 2 ) 局部取材不能反映患者整体肝脏情况。(3)难以重复,在临床实践中,不仅第一次肝穿刺较难获得,而且为观察疾病进展和评价药物疗效进行第二次肝穿刺更不易实现。(4)不同检查者对同一组织识别的误差,也影响病理诊断的准确性。因此运用无创性检查对肝纤维化状态进行评估十分必要和迫切。
2 肝纤维化的无创性诊断
目前临床应用较多的肝纤维化血清学诊断指标包括:(1)血清Ⅲ型前胶原氨基端肽( PⅢNP) :无特异性,其他器官纤维化时, PⅢNP也升高。如自身免疫性疾病、结缔组织病均可异常。(2)血清层粘连蛋白(LN) :患者营养不良,各种维生素缺乏时会使结果受到影响。( 3 )血清透明质酸(HA) :反映血窦内皮的损伤,不仅仅是纤维化,在缺血、缺氧,自由基损伤时亦会升高。(4)血清Ⅳ胶原( Ⅳ-C) :在甲状腺功能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等亦有Ⅳ型胶原降解异常。(5)基质金属蛋白酶(MMP) :在降解纤维化中起一定作用,一定程度上反应了对肝纤维化的降解能力,但受个体差异影响,受金属耦联缺失的影响。
上述指标在一定时期内、一定程度上反应了肝纤维化和肝硬化程度,但都不能很好地反映肝纤维化的实际情况。临床上多采用多项血清学指标的联合检测,以期提高诊断的准确性。近年国外提出综合多项有价值的血清指标建立诊断肝纤维化的数学模型,如Fibrotest评分系统、AST/血小板指数( ast to p latelet ratio index,APR I) 、Fibrospect Ⅱ评分系统, Forns纤维化指数和纤维化概率指数( FP I)等。其中, Fibrotest已在多家国外机构得到验证。
2.1 Fibrotest 作为肝活检的无创性替代检查方法, Fibrotest首先是在慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者中发展起来的,随后用于慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染、酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的检测。
Fibrotest包括5项指标:α2-巨球蛋白(α2-M) 、结合珠蛋白、载脂蛋白A1 (ApoA1) 、γ2谷氨酰转肽酶( GGT)和总胆红素( TB) ,并进行年龄、性别和体重指数(BM I)调整[ 1 ] 。此模型中这些指标的使用是有依据的,慢性肝炎时胆红素、谷氨酰转肽酶增加是显而易见的。α2-M是一种由肝脏(肝细胞、星状细胞、肉芽肿)合成的蛋白质,在星状细胞活化时合成增加,纤维化时其血清浓度升高[ 2 ]。它抑制蛋白酶尤其是胶原酶活性,因此可通过抑制细胞外基质蛋白的降解而增加纤维化。目前国际上多个模型如Fibrometer模型,国内曾民德等所建立的模型都采用了这一参数。结合珠蛋白是肝脏合成的一种蛋白,纤维化发生时,它的调节是与α2-M的调节相反的,这可通过肝细胞生长因子和转化生长因子在纤维形成和炎症时的相反作用所解释。肝细胞生长因子刺激α2-M的合成并减少结合珠蛋白的合成。载脂蛋白A1是肝脏合成用于转运胆固醇的一种蛋白。肝纤维化时,ApoA1自肝脏细胞的释放受到细胞外基质中的胶原纤维所阻碍(通过赖氨酸残基和胶原相互作用) ,而且它的转录也同样减少,故而血清ApoA1 在纤维化存在时下降[ 3 ]。
