大量研究发现激活状态的肝星状细胞(HSC) 减少主要通过凋亡。而凋亡机制到目前为止仍然未清楚。其凋亡机制非
常复杂,而很多的研究都提示HSC 的凋亡与细胞因子及细胞外基质,NF - kB 及其他因素有关。而控制细胞的生死程序以基因的形式存储于细胞中。当凋亡诱导因素作用细胞时按死亡程序凋亡。笔者就其机制作一综述。

1 　生长因子和可溶性递质

用神经生长因子(NGF) 作用于活化的HSC 能抑制HSC增殖并诱导其凋亡,其机制与增强p75 的表达有关,胰岛素样生长因子- 1 ( IGF - 1) 可通过降低bcl - 2/ bax 比例,下调ERK而诱导活化的HSC 凋亡;但在放线菌酮的作用下使cas-pase - 3 下调,抑制HSC 凋亡。

fas/ fasl (CD95/ CD95L) 系统对HSC 的作用十分复杂。随着HSC 的活化,fas 及fasl 的表达增强,bcl 家族蛋白比例重新调整。bcl - 2 ,bcl - XL 水平上升,使活化HSC 凋亡的易感性增加及其增殖活性。用fas 的抗体或用fasl 作用于HSC 可致剂量依赖性凋亡。TNF -α和TGF - β的抗凋亡效应部分原因是由于fasl 表达下调; IL - 10 则使fasl 表达上调,bcl - 2/bax 比例降低从而诱导HSC 凋亡。

2 　细胞外基质与HSC凋亡

重组基质金属蛋白酶29 (MMP29) 使ECM 降解可诱导HSC 凋亡。TIMP21 能抑制MMP 的活性而对活化的HSC 有抗凋亡效应,其实质是通过激活局部黏附激酶(FAK) 、磷脂酰丝氨酸232 激酶以及细胞外信号调节激酶( ERK) 引起细胞死亡相关的caspase 依赖途径下调,使caspase23 的活性降低^{[ 1 ]} ,Ⅰ型胶原可持续促进HSC 激活,抵抗胶原酶的活性,使肝纤维化逆转减慢,降解Ⅰ型胶原可诱导HSC 凋亡。此外,HSC的激活使表达αvβ3 整合素不断上调^{[ 2 ]} ,抑制其活性可使HSC发生凋亡,其机制与bcl - 2/ bax 比例降低以及增加caspase23的活性有关。

3 　药物制剂与HSC凋亡

莪术油对HSC 有较大的促凋亡作用。其有效成分姜黄素、莪术油、莪术醇发挥主要作用。姜黄素通过下调过氧化物酶增殖活化受体2γ(PPAR2γ) 诱导活化的HSC 凋亡^{[ 3 ]} ,还能减少Ⅰ型胶原合成并抑制NF - κB 的活性, PPAR2γ拮抗剂则可抑制该效应。莪术油、莪术醇的机制目前还不明确。雷帕霉素是一种新的免疫抑制剂,能抑制HSC 增殖,减少Ⅰ型胶原合成,降低组织转糖苷酶的活性, 并且能建立一种使HSC 更易凋亡的环境。粉放己碱是一种异奎林生物碱,在胆管结扎致肝纤维化大鼠中能降低HSC 活性、减少胶原累积^{[ 4 ]} ;很多中药对HSC 也有诱导凋亡效应。如柴胡对大鼠的肝纤维化有如益肝汤也可诱导HSC 凋亡^{[ 5 ]} ,机制未明。

4 　其他调节HSC凋亡的基因

4.1 　Survivin 基因与肝星状细胞的凋亡　Survivin (存活素)是一种同时具有调控细胞凋亡和细胞增殖双重功能的调控子^{[ 6 ]} 。Survivin 是迄今发现最强的凋亡抑制因子,其抑制细胞凋亡的作用远远大于bcl - 2 家族成员。

Survivin 在活化的HSC 有无表达目前还待进一步确定。Survivin 在G1 期几乎不表达,在S 期表达增加6 倍,而在G2/ M 期表达增加40 倍以上,提示Survivin 是细胞周期G2/ M 期的调节基因^{[ 7 ]} 。