【摘要】　获得性再生障碍性贫血(AA)的特点是全血细胞减少及骨髓增生低下,分为3型:非重型再障、重型再障、极重型再障。本文重点介绍AA的发病机制治疗以及骨髓移植等方面。

获得性再生障碍性贫血(Acquired Ap lastic Anema,AA)的特点是全血细胞减少及骨髓增生低下,但需与其它血细胞减少疾病如:范可尼贫血( FA)及骨髓增生异常综合征(MDS)相鉴别。FA 可通过患者的外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞在体外培养中接触Di Expoxibutane (DEB)或丝裂霉素(MMC)染色体断裂而确诊,但某些罕见的无特殊标记的先天性髓衰竭病例则很难除外。MDS可通过骨髓细胞形态学/组织病理学检查及细胞遗传学分析而确诊。由于治疗方法不同,故存在骨髓穿刺检查“空抽”,全血细胞减少及输血依赖时,应仔细鉴别。根据中性粒细胞绝对计数值可将AA分为:①非重型再障( nSAA ) ,中性粒细胞绝对值> 0.5 ×109 /L; ②重型再障( SAA) ,中性粒细胞绝对值在0.2～0.5 ×109 /L;极重型再障(VSAA) ,中性粒细胞绝对值< 0.2 ×109 /L。随着近代治疗策略的改进,这种分型原则,虽仍有一定的临床指导意义,但与实际情况不定相符合。

1　AA的发病机制

正常造血取决于几种类型细胞间复升的相互作用,包括造血干细胞(HSC)及周围微环境细胞,过去30多年来,已积累了大量关于种子及“土壤”异常的证据,但难点在于: ①究竟谁是主要病因; ②两者是否存在相关性。抑制性T淋巴细胞异常扩增,可引起HSC缺陷及HSC克隆性异常,而干细胞缺陷亦可能与微环境继发性异常相关。30% ～80% AA患者接受免疫抑制治疗( IST)后,外周血像可长期持久恢复提高,这些患者属免疫介异性造血抑制,而IST治疗无效者,可能系原发性HSC缺陷而致的骨髓衰竭或免疫介异作用致干细胞库完全耗竭。最近研究发现: AA与其它自身免疫性疾病一样存在CD4⁺ 、CD25⁺ 、POXP3 ⁺调节性T细胞缺陷,其发病机制为:原发性免疫介异性疾病, T细胞调节缺陷致T细胞T-bet蛋白水平增高,γ-干扰素产生增加及干细胞破坏。此外,AA患者,可见与免疫增强相关的细胞因子基因包括肿瘤坏死因( TNF-α)及白介素-6多态性,通过体外长期培养始动祖细胞(LTC-IC)发现, 99%患者有LTC-IC的缺乏,而在IST成功治疗后,这些祖细胞再现,提示:AA主要为免疫调控异常所致的疾病。

2　AA的治疗

根据血细胞减低水平,有3种不同的治疗策略: ①血细胞中度减少,且无需输血者,属再生低下性贫血,则仅需用合成代谢类激素(如:雄性激素)及/或低剂量颇激素或环胞菌素A (CSA)及支持疗法,可在门诊治疗。最近发现雄性激素可提高人CD34 ⁺细胞端粒酶活性,有助于造血干细胞恢复,对部分AA患者疗效明显; ②因血细胞减少而需输血治疗者应住院,接受免疫抑制治疗或造血干细胞移植,但应迅速治疗,延迟可降低治疗成功率。年龄小于20岁的VSAA者,应首选造血干细胞移植(HSCT) ,而年龄大且中性粒细胞绝对值较高者应首选IST治疗。

2.1　IST　与支持治疗相比较,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)治疗者,生存率高,且ATG ⁺雄性激素及CSA联合应用,可提高总有效率。德国研究组比较ATG + CSA及单用ATG治疗结果发现:无事件生存率( EFS)不同,EFS指标很重要,表明患者无需输血及再进行ATG治疗,生存质量好。IST的中位获得疗效的时间为120天,因此,在初次使用ATG治疗后,需4个月以上才可决定否应用第2个疗程治疗,疗效评估,可分为: ①完全有效(CR) ,外周血常规正常,血色素> 10 g/dL,中性粒细胞绝对值> 2 ×109 /L,血小板数> 100 ×109 /L;②部分有效( PR) ,无需输血,可保持略低于上述标准者。根据所用的IST方案及人群的不同, 40% ～80%AA患者不输血。

2.2　来源于马及免的ATG　已成功应用与ATG及免ATG治疗获得性AA,近代标准的一线IST为:马ATG+CSA;而二线治疗方案则是免ATG + CSA,但亦有人用免ATG作为一线IST治疗药物。ATG静脉滴注时可引起变态反应,但随着ATG应用前皮质激素/抗组织胺联合应用及适当缓慢静脉滴注(即:每剂要静脉持续滴润24小时) ,连用5 天,几乎所有病例均能顺利完成。绝对反指征:感染出血及发热ATG治疗头几次,可使血细胞明显减少,但对患者来这是绝对必要的治疗方法。最近分析结果提示,疾病确诊与IST治疗间的中位间歇期大于23天者治疗失败的危险性明显升高。