2.3　环胞菌素依赖性及复发　近代包括CSA 的IST方案要求应用足量CSA (5 mg/kg·d) , 6个月,然后逐步减量,但什么时候开始减量及如何减量问题,尚不明。最近意大利儿童协作组一篇未发表的研究资料,根据将42名患儿分为3组:非常缓慢减量组(即:每个月减量< 0.3 mg/kg) ;缓慢CSA减量组(每月CSA减量0.4～0.7 mg/kg) ;快速减量组(即每月CSA减量> 0.8 mg/kg) ,结果发现:缓慢及非常缓慢减量组,复发率为8% ,而快速减量组则复发率达60%。在最终停用CSA中的患者中, cSA中位治疗持续期(足量应用4～6 mg/kg·d)达12个月(轮回为3～45个月) ,中位19个月才完成逐步减量至停药(轮回4～64个月) , 5年时停用CSA的可能性为21% , 17 年时为38%, 10 年时为60% ,从而提示:在CSA 治疗12 个月后开始逐步减量较为安全; CSA减量速度应缓慢即每剂量减少应< 10% ,故至少需1年才完成减量到停药,以减少复发的危险。复发定义:即患者停止输血依赖性至少已3个月后再次需输红细胞及/或血小板,复发的危险性为30%,且不容易预测。日本最近前瞻性研究报告示:接受ATG/CSA治疗组复发的危险性达42% ,而ATG + CSA +粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合应用组仅15% ( P = 0.01) ,提示加用G-CSF组复发率低,但4年生存率无明显差异(88% vs 94% ) ,复发可通过用一疗程ATG成功解救。

2.4　生长因子　用G-CSF的优点是可加快中性粒细胞的恢复及白细胞数升高,因而可预测治疗失败可能性。最近研究确认,治疗头3个月接受G-CSF者,若白细胞数未能达到5 ×109 /L者有72%无效, 79%治疗失败及84%死亡的危险性,简言之, G2CSF的应用可早期发现IST治疗无效者,从而对这些病例应早期作HSCT。每天应用G-CSF连用4个月的缺点是:费用昂贵,且不能明显提高3年生存率。欧洲研究组作回顾性分析中发现G-CSF组病例,病程后期发生克隆性疾病的危险性处在边缘状态,而日本研究组则发现接受G-CSF者可增加克隆性疾病的危险性,且接触G-CSF的持续时间与克隆性疾病发生间有密切相关性。欧洲血液及骨髓移植组( EBMT)已完成大量随机化研究,进一步将G-CSF剂量从5 mg/ ( kg.d)提高到10 mg/ ( kg.d) ,未见有任何优点。

2.5　克隆性衍化及第2肿瘤　克隆性衍化与病因、发病机制及治疗的关系尚不明,由于正常CD34+ 造血干细胞为糖基础中脂酯肌醇(GP I)阳性细胞,仅存在极少数的GP I-细胞,称为P IGA ×连锁基因的体细胞突变所致的阵发性夜间血红蛋白尿( PNH)患者存在GP I-细胞,故再障患者出现GP I-克隆或明显PNH衍化,伴乳酸脱氢酶(LDH)水平升高及脾腺容积增加可确认这二种疾病间存在连锁关系,细胞遗传学克隆性异常(如:δ三体)提示在诊断时这种克隆已存在或当应激性造血时出现δ三体克隆,一些AA病例可进展为急性白血病,10年时发生克隆细胞学异常/MDS的危险性为5% ～20% ,取决于对IST的效应程度。接受IST治疗者发生MDS/急性髓性白血病的危险性明显高于造血干细胞移植者,提示:MDS/AML系随IST治疗后发生。此外,第2肿瘤常见于骨髓移植前接受放疗作预处理者,故对有HLA相合的同胞间造血干细胞移植者,不推荐应用放疗作预处理,目前对接受其它供体移植来源者,正研究试用极低量(2 Gy)全身放疗( TB I)作预处理。

2.6　在IST后预测生存的因素　预测疗效及生存的重要性与各种疾病密切相关, AA 患者,全白细胞减少者因每天有血行感染或者颅内出血的危险,故成为极重要的预测因素。欧洲研究组对1991 ～2002 年治疗的1000例AA分析示:年龄为最强的负性预测因素(年龄大于16岁者不良) (相对危险性RR1.76, P = 0.009) ,其次为IST方案及诊断与治疗间的间隔期> 23天(RR1.32, P = 0.04) , IST应用的年份( 1997年前或后)具有边缘性负性作用,提示:近5年几乎没有明显提高,令人感兴趣的事实是疾病的严重程度,根据中性粒细胞绝对值( < 0.2 ×109 /L, 0.2 ～0.5 ×109 /L, > 0.5 ×109 /L) )对生存无影响,这与欧洲骨髓移植组( EMBT)的分析结果相反,他们认为,中性粒细胞绝对值是生存的最强预测因素:儿童极重型再障患者,生存率已有了明显改善,自1980年代的37%上升到1990年代的83% ,非严重型再障病例,预后较差。年龄< 20岁, 10年生存率为73% , 21～30岁为75% , 31～40岁为66%,而>40岁仅47%。

2.7　IST对于老年病例的作用　对年龄70岁以上的AA患者亦可用ATG +CSA联合治疗,但有效率及生存率明显低于年青患者,年龄51～70岁者, 10年生存率为45% ,而70岁以上为25% ,提示:年轻病例,死亡率最高,而随着年龄的增加标准死亡比例( SMR)进行性降低。

2.8　IST后的妊娠问题　IST后外周血像恢复的年轻妇女能否怀孕,研究结果是肯定的,但再障复发的危险性估计为20% ,达完全有效的年轻妇女,停药并知道疾病复发危险性者,怀孕是可能的。