肝缺血再灌注损伤( ischem ia reperfusion injury, I/Rinjury) 是指肝脏组织缺血一段时间后血流重新恢复, 损伤却进一步加重的现象。常见于失血性休克, 肝脏严重创伤手术, 肝脏肿瘤切除, 肝移植等临床情况。本文就近年来肝脏的缺血再灌注损伤机制研究进展作一综述。

1　无氧代谢与pH 悖论　缺血缺氧时, 线粒体内氧化磷酸化受到抑制,A TP 主要来源于糖酵解,A TP 明显减少, 依赖于ATP 的各种细胞活动将停止。无氧代谢, 细胞内乳酸堆积,线粒体氧化磷酸化低下, 导致pH 值降低, 减少磷脂酶, 蛋白酶对细胞的损伤, 再灌注后, pH 值恢复, pH 依赖酶类活性增强,加重细胞缺血再灌注损伤, 称为pH 悖论(pH Paradox) ^{[1 ]} , 以酸性pH 再灌注或控制再灌注后细胞内pH 升高可预防缺血再灌注损伤引起的肝细胞坏死。相反, 促进再灌注后细胞内pH 恢复则可加重细胞坏死。

2　Ca2+ 超载　细胞内合适的自由钙浓度在调节很多细胞机能和激素的活性方面有重要的作用。肝细胞依靠N a+ /Ca2+ 交换系统, H+ /C a2+ 交换系统, 膜钙泵主动转运和膜对Ca2+ 的低通透性维持胞内钙的动态平衡, 并且线粒体还能保护性摄取Ca2+ 起着钙池的作用。缺氧引起ATP减少, 细胞膜上的N a+ 2K+ 2A TP 酶活性降低, 细胞内N a+ 上升, 激活N a+ /Ca2+ 逆向转运蛋白, 大量Ca2+ 运入胞内, 出现Ca2+ 超载; 缺血缺氧时引起细胞膜通透性增加, 导致Ca2+ 被动扩散进入细胞增多; 缺血缺氧引起线粒体生成A TP 减少, Ca2+ 泵排Ca2+ 能力下降; 线粒体摄钙功能失常。以上因素引起细胞内Ca2+ 超载。细胞内Ca2+超载是肝细胞损伤的关键机制之一。目前的研究认为, Ca2+ 超载引起肝细胞损伤的机理有以下几点: (1) 激活Ca2+ 依赖蛋白酶, 破坏细胞骨架与胞膜连接的完整性; (2) 激活Ca2+ 依赖磷脂酶A 2 和磷脂酶C, 使膜的双分子层结构紊乱, 导致膜性结构的破坏; (3) 线粒体膜内点位丧失, 氧化磷酸化脱偶联^{[2 ]} , 且Ca2+可与含磷酸根的化合物结合, 干扰线粒体的氧化磷酸化引起严重的代谢障碍。

3 氧自由基的损伤　在生理情况下, 身体内氧自由基的产生和清除处于动态的平衡, 肝缺血再灌注是主要通过黄嘌呤氧化酶, 中性粒细胞, 线粒体, 儿茶酚胺的自身氧化来产生自由基。缺血再灌注引起细胞内Ca2+ 超载, 激活Ca2+ 依赖蛋白酶促进胞内黄嘌呤脱氢酶(XDH) 向黄嘌呤氧化酶(XOD) 转化, 而后者利用胞内分子氧产生大量的氧自由基。缺血缺氧,ATP减少, 钙进入线粒体增多, 细胞色素氧化酶功能失调, 细胞内线粒体膜电势丧失, 呼吸链功能障碍, 电子传递链漏电子增多, 引起氧自由基增多。氧自由基损伤肝细胞的机制: 氧化细胞膜, 改变膜的流动性和通透性; 引起脂质过氧化反应; 直接作用于肝窦内皮细胞膜, 增加血小板及中性粒细胞的的黏附, 聚集, 造成微循环障碍; 氧化核酸酶, 使DNA 双链断裂。目前大量研究证实应用氧自由基清除剂谷胱甘肽(GSH ) ^{[3 ]} , 超氧化物歧化酶(SOD) ^{[4 ]}明显减轻肝缺血再灌注损伤。

4　线粒体受损　缺氧首先引起线粒体功能受损, 进而形态发生改变, 细胞明显肿胀, 线粒体膜通透性增大, 出现线粒体通透性改变(m itochondrial permeability t ransit ion, M PT) 目前研究认MPT在缺血再灌注肝细胞损伤中有重要的作用, 可以使分子量小于1500Da 的溶质自由通过线粒体, 活性氧簇, 高浓度的Ca2+ 离子, 氧化剂能导致M PT , 而镁离子, 环孢素A , PH减低可抑制M PT ^{[5 ]} ,M PT 的增加, 线粒体内Ca2+ 聚集, 氧自由基的生成以及线粒体膜的窗孔变大, 引起线粒体肿胀, 外膜破裂, 胞浆内溢出细胞色素C 等诱导凋亡的物质^{[6, 7 ]} , 导致细胞程序性死亡或坏死^{[8 ]}。