摘要: 应用粒细胞集落刺激因子治疗心肌梗死后心室重塑是近年来心血管病学领域的研究热点之一。尽管其疗效在绝大多数动物实验及部分临床研究中得到了肯定,但目前粒细胞集落刺激因子究竟能否给心肌梗死患者带来益处尚无定论,而且其具体作用机制亦未被完全阐明。现介绍应用粒细胞集落刺激因子治疗心肌梗死后心室重塑的基础及临床研究现状,并对其有报导的几个主要作用机制给予简要综述。
应用干细胞、细胞因子、转基因技术修复心肌梗死后损伤的心肌细胞及血管,改善甚至逆转心室重塑一直是近年来冠心病治疗的研究热点。粒细胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)作为一种能动员骨髓中多种干细胞的细胞因子,因其无需行开胸或介入手术等有创操作,直接皮下注射即可给药,在心肌梗死后的修复治疗中有着较好的应用前景。研究者们进行了大量的工作以验证G-CSF治疗心肌梗死的疗效,对其作用机制进行了积极且卓有成效的探索,发现了许多动员骨髓干细胞以外的机制,并在临床试验中初步证实了其安全性。但目前G-CSF应用于心肌梗死的治疗究竟能否给患者带来益处尚无定论,而其具体通过哪些机制发挥作用亦有待于进一步阐明。在此拟对当前G-CSF治疗心肌梗死后心室重塑的基础及临床研究现状进行简要综述,并对已知的几个G-CSF的可能作用机制给予简单介绍。
1 G-CSF与心肌梗死后心室重塑
G-CSF是个分子量19. 6 kD (≈ 19. 6 ×103 )的糖蛋白,主要由造血细胞如单核细胞、巨噬细胞等产生。其他细胞如成纤维细胞、内皮细胞、骨髓间质细胞等在严重的病理应激状态(如脓毒血症或急性心肌梗死) [ 1 ]下也可以产生G-CSF。其主要作用为刺激粒系前体细胞增殖、分化;促进粒细胞的活化,因而G-CSF最初被用于血液系统疾病的治疗。此外, G-CSF尚可动员骨髓中的多种干细胞(如造血干细胞、内皮祖细胞、间质干细胞等)入血,将G-CSF应用于心肌梗死后的修复治疗就是基于其这一作用:哺乳类动物的心脏再生能力非常有限,一旦损伤(如发生心肌梗死)其结构就不可恢复,只能由瘢痕组织替代,从而使其收缩/舒张功能受到不同程度的损害,进而发生重塑,最终进展为心脏衰竭。而由G-CSF动员的骨髓干细胞被认为具有横向分化为多种胚层来源细胞的能力[ 2 ] ,从而有可能在心肌梗死发生后顺血液循环进入心脏,分化为心肌、血管等组织,达到对于心脏损伤的完全修复。
2 对G-CSF治疗心肌梗死有效性的争议
2001年Orlic等[ 3 ]首先报导联合应用G-CSF及干细胞因子( stem cell factor, SCF)动员骨髓干细胞可以修复小鼠梗死的心脏,降低梗死面积,改善梗死后的心室重塑、心脏功能及生存率;组织学检查发现在梗死区内形成了大量的新生心肌细胞及有功能的血管。随后又有实验报导在小鼠心肌梗死后单独应用G-CSF皮下注射也可以降低病死率,改善心室重塑及心功能,其机制涉及新生血管形成及细胞凋亡的减少等[ 4 ] 。此后, G-CSF在心肌梗死后修复治疗中的疗效又在兔、猪等较大哺乳类动物身上得到了肯定[ 5, 6 ] 。2005 年,Valgimigli等[ 7 ]进行了验证G2CSF用于急性心肌梗死患者的安全性及有效性的临床试验, 20名急性心肌梗死患者(其中14名接受了PC I及支架治疗)被随机分为G-CSF治疗组及安慰剂对照组,治疗组给予G-CSF5μg/kg,皮下注射, 1次/d,连续4 d。随访6个月后发现与对照组相比,治疗组左室射血分数较高,左室舒张末期容积较低,两组血管再狭窄率没有统计学差异。Kuethe等[ 8 ]亦报导在一个非随机的临床试验中, 23名急性心肌梗死病人接受了7 d的G-CSF (10μg/kg,皮下注射, 1次/d; n = 14)或安慰剂( n = 9)治疗, 3个月后G-CSF治疗组患者的梗死局部室壁运动、心肌灌注及射血分数均较对照组有明显改善,且G-CSF治疗组未见明显不良反应。随后发表的FIRSTLINE-AMI试验[ 9 ]在50名ST段抬高型心肌梗死患者成功接受PCI治疗1～2 h后将其随机分入G-CSF +标准药物治疗组(G-CSF 5 μg/kg,皮下注射, 1 次/d,连续6 d, n =25)及单纯标准药物治疗组( n = 25) ,两组病人基线期的各项临床指标、梗死面积及心功能均有良好可比性,在分组后的第6天G-CSF治疗组CD34+单核细胞计数较基线期升高了20倍,与对照组相比, G-CSF治疗组随访35 d及4个月时的梗死区室壁增厚率、室壁运动在静息状态下及多巴酚丁胺激发试验中均有所改善, G-CSF治疗组梗死区在第4个月时亦表现出了较高的代谢活性,第6个月的冠脉造影检查显示G-CSF+标准药物治疗组与单纯标准药物治疗组冠脉支架内再狭窄率有统计学差异。该试验观察到的获益在1年后的随访中仍然存在。
