3. 2　G-CSF动员的骨髓干细胞通过旁分泌机制发挥促血管再生、减少细胞凋亡等作用

Ziegelhoeffer等^{[ 21 ]}的研究发现,在小鼠下肢缺血模型中,骨髓源性细胞并不能直接分化为新生血管内皮细胞及平滑肌细胞,而是通过分化为周细胞、成纤维细胞等支持细胞,分泌多种细胞因子、生长因子介导血管再生。随后又有多个研究报导G-CSF动员的骨髓干细胞在不分化为血管内皮细胞的情况下通过分泌血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)促进新生血管形成^{[ 22, 23 ]} 。Mirotsou等^{[ 24 ]}的研究则显示转染了Akt基因的骨髓间质干细胞可通过旁分泌机制发挥心肌保护作用,减少其凋亡。此外,尚有学者推测G-CSF动员的骨髓干细胞可能通过旁分泌机制激活心脏自身的干细胞( cardiac stem cell) ,从而促其增殖分化为成熟的心肌细胞,然而目前尚未有研究能验证此假设的真实性。

3. 3　G-CSF直接作用于靶细胞上的受体发挥细胞保护作用

近来的研究发现,除了通过动员骨髓干细胞间接发挥作用, G-CSF尚可直接作用于心肌细胞上的受体,通过不同传导通路提高其对于缺氧、缺血/再灌注损伤的耐受力,减少其凋亡。2005年Harada等^{[ 25 ]}报导G-CSF可直接作用于心肌细胞上的受体,通过激活JakStat途径,诱导抗凋亡蛋白(如Bcl-2、BclxL 等)的产生,从而减少心肌细胞的凋亡。此后,该实验室又利用离体心脏的缺血再灌注模型,在排除G2CSF的骨髓动员作用后,证明除了通过转录调节作用发挥慢性期的心脏保护作用外, G-CSF尚可通过激活Akt-eNOS途径减轻急性心肌缺血/再灌注损伤^{[ 26 ]} 。Harada等^{[ 25 ]}还发现G-CSF可作用于血管内皮细胞上的受体,通过类似机制减少内皮细胞凋亡,从而增加梗死区域的血供,进一步发挥心肌保护作用。另外有一些学者报道G-CSF可以直接作用于内皮细胞、平滑肌细胞上的受体,使其增殖、活化,从而发挥促血管再生及成熟化的作用^{[ 27, 28 ]} 。

3. 4　其它有报导的机制

Minatoguchi等^{[ 5 ]}和Misao等^{[ 29 ]}两组人的研究发现G-CSF能通过动员、活化巨噬细胞以调节心肌梗死急性期的炎症反应,加速坏死组织吸收,减少肉芽组织及瘢痕形成。有趣的是Sugano等^{[ 30 ]}则报导G-CSF可通过促进修复性的胶原合成以减轻梗死后的心室扩张。

综上所述,对于G-CSF治疗心肌梗死作用机制的认识虽然取得了一些进展,但还远不够完善。因而若想最大程度优化G-CSF的治疗方案,还需对其具体机制有更加全面深入的了解。心肌梗死后修复是一个由多种细胞、分子序贯参与其中的过程,弄清这一过程中的每一关键环节,并在适当的时间对这些环节给予有效的干预,才有可能得到最佳的疗效。

G-CSF 治疗的安全性已在F IRSTLINE-AMI、STEMM I和REV IVAL-2等几个较大规模的临床试验中得到了初步证实,其更远期的安全性则有待于对这几个试验入选对象的长期随访观察。相信通过对G-CSF治疗具体机制不断的深入了解,可以使G-CSF治疗方案不断的得到完善,从而最终使G-CSF治疗获得理想的效果,为冠心病患者带来新的福音。