表1 　遗传性心脏离子通道病

1. 1. 2 　BRS 　BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道α 亚单位基因是SCN5A。SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定^{[7 ]} 。已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流的增加,导致AP 平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况^{[3 ]} 。

1. 1. 3 　CPVT 　CPVT 是一种严重的遗传性心律失常。临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30 %～50 %。目前研究发现,CPVT 的致病基因为RyR2 和CASQ2。RyR2 基因突变引起的CPVT 呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传^{[8 ]} 。RyR2 位于1 号染色体q42 - 43 ,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 + 释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2 + 浓度的调节发挥重要作用。目前研究支持通过RyR2 的Ca2 + 渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2 通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + ,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加) 、增加胞内Ca2 + 负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值^{[3 ]} 。cAMP 依赖的蛋白激酶A(PKA) 是调节RyR2 通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与β肾上腺素能受体结合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相关基因的突变增强了RyR2 与PKA 的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2 产生过度磷酸化作用,同时RyR2 与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11 - p13. 3 ,编码399 个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2 蛋白。CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内, 是心肌细胞内主要的钙离子库。CASQ2 蛋白在肌浆网对Ca2 + 的储存、降低肌浆网内游离Ca2 + 浓度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌浆网腔内主动转运Ca2 + 过程中将发挥重要的作用。对CASQ2 功能的研究发现,CASQ2 基因突变降低了CASQ2 蛋白结合Ca2 + 的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2 + 浓度和(或) 改变Ca2 + 释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2 + 的反应性,来破坏Ca2 + 介导的Ca2 + 释放过程^{[9 ]} 。当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。