1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的诊断名称[10 ] 。至今,已发现SQTS 的3 个致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分别将SQTS 命名为SQT1、SQT2 及SQT3。SQT1 可由HERG基因的N588K突变所引起,N588K突变导致Ikr 电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。SQT2 是由编码Iks离子通道α亚单位的KCNQ1 基因V307L 突变使Iks 功能增强。2005 年Priori 等[11 ] 又确定SQT3是编码Ik1 钾通道KCNJ2 基因G514A 突变引起,基因突变增强了Ik1 ,加速终末期复极,缩短动作电位时程。目前Brugada 等认为QT 间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。
1. 2 获得性心脏离子通道病 获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA 离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT 间期的延长,诱发心律失常。少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现,大多数患者死于恶性心律失常。这与衰竭心肌细胞的电生理特征密切相关,包括动作电位时程延长、复极离散度增加、易诱发早期后除极或延缓后除极、出现异常自律性等[12 ] 。心衰时Ik1 的下调可导致静息膜电位不稳定,从而引起延缓后除极、自发去极化等异常电活动,诱发室性心律失常;心力衰竭时常伴有明显的Ca2 + 稳态异常及收缩2偶联障碍;心肌细胞早期后除极延长反映Ito 和Ik1 相关基因表达下调, Ito和Ik1电流减弱,使得早期后除极延长,结果QT间期延长,导致获得性长QT 综合征。心力衰竭多种离子通道的电重构引起多种室性心律失常发生。急性心肌梗死后可发生各种心律失常,特别是恶性室性心律失常,是急性心肌梗死早期最严重的并发症之一,也是发生心脏性猝死的主要原因。梗死周边区尚有存活的心肌,存活心肌的INa 、ICa (L) 、Ito 和Ik1 电流下降,引起膜电位降低、动作电位0 相上升速率下降、早期后除极及复极异常,是急性心肌梗死后发生室性心律失常可能的离子通道机制。我们既往的动物研究发现,在大鼠心肌缺血再灌注过程中可发生严重的室性心律失常,而地高辛抗血清能显著拮抗缺血所致的ST段抬高和再灌注室性心律失常的发生,使心律失常积分显著下降,其机制可能为地高辛抗血清能解除内洋地黄素对心肌细胞膜Na +PK+ 2ATP 酶的抑制作用,使细胞膜Na +PK+ 2ATP 酶能发挥正常的离子转运能力,使细胞内Na + 下降,Na + 2Ca2 +交换减少,从而减轻细胞内Ca2 + 超载以及线粒体内Ca2 + 超载,进而减轻心肌缺血,拮抗再灌注心律失常[13 - 14 ] 。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加和舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + , 引起延缓后除极[3 ] ,这可能是再灌注心律失常离子通道机制之一,但确切的原因并未阐明清楚。因此,评价获得性心脏离子通道病心肌细胞的电生理及药理学特性,通过药物或基因治疗逆转电重构,达到纠正致命性心律失常的目标,是今后进一步研究的方向。
2 心脏离子通道病的治疗
2. 1 LQTS 的治疗 曾对54 个LQTS 家系进行基因型分析,结果显示LQT1 占25. 9 % ,LQT2 占51. 9 % ,LQT3 占3. 7 % ,其余18. 5 %心电图特征不明显,无法预测。提示中国的LQTS 患者可能以LQT2 为主[15 ] 。本文主要对这三种LQTS 治疗进行讨论。β受体阻滞剂仍然是遗传性长QT 综合征的首选治疗,同时应改善生活方式避免诱发因素及避免应用延长QT 间期的药物[16 ] ,对少数病例,需要辅以起搏器或埋藏式除颤器治疗。其它如补钾、美西律等仅是“探索性”治疗措施,必须在正规的抗肾上腺素能治疗的前提下应用,主要常用的抗肾上腺素能药物有心得安、美多心胺、氨酰心胺。LQTs 患者确诊后,即使没有低血钾的证据,也主张给予补钾、补镁治疗[17 ] 。LQT1 使用β受体阻断剂预防发作最有效,此外,也可实行部分颈交感神经阻断术等治疗。LQT2 使用β受体阻断剂约半数有效,行补钾(因低血钾QT 间期延长时易发作) 治疗。LQT3 首选Na + 通道阻断剂(如美西律、氟卡尼) ,无效时如发生QT 间期延长、心律失常,可进行人工调搏。小规模研究发现维拉帕米能缩短肾上腺素引起的QT 间期延长和减小动作电位的离散度,心脏超声提示有室壁运动异常者,维拉帕米可以纠正[17 ] 。除了用药及起搏器或埋藏式除颤器治疗, 某些心律失常的发作与生活中的刺激有关,改变生活方式可以避免或减少心律失常的发作。如不同类型的LQTs 有不同的发作特点,LQT1 多在运动时(尤其是游泳) 发作,LQT2 多在情绪激动(如声音刺激、恐惧、紧张等) ,而LQT3 多在安静时(如睡眠) 发作。对所有确诊的LQTs 患者,首先建议行治疗性生活方式的改变[18 ] 。避免强烈的情绪刺激,劳累和强体力运动等因素。
2. 2 BRS 的治疗 BRS 从认识至今,其诊断方面的进展较快,而对其治疗方法的进展却很有限。射频消融、外科冷冻以及起搏器治疗均有一些报道,但其有效性尚不肯定。在药物治疗方面研究颇多,β受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、奎尼丁及Ito阻断剂较有希望[19 ] ,BRS 的治疗和预防用药有可能为奎尼丁,因其能阻滞Ito 通道,恢复心外膜动作电位穹隆,使抬高的ST 段正常化,抑制相折返的形成和室速的发生。但目前尚无大规模临床试验评价奎尼丁治疗BRS 的效果,但已有不少研究证实[20 ] ,奎尼丁能有效抑制BRS 的室颤和自发性心律失常的发生,并可与植入式心脏复律除颤器( ICD) 联合应用。近年来K+ 通道开放剂引起了学者的注意, 如腺苷、cromakalim、levcro2makalim、pincidil 和nicorandil 用于治疗早期后除极、延缓后除极及BRS。但公认的有效治疗方法仍是植入式心脏复律除颤器( ICD) [21 ] 。
