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溃疡性结肠炎药物治疗进展
www.yongyao.net  2009-9-8 11:32:03  来源:  责任编辑:
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迄今为止,溃疡性结肠炎(Ulcerative Colities, UC)的病因和发病机制仍不能明确,因而缺乏特异性的治疗药物。经过多年的摸索和总结,UC 的治疗药物不断增加,治疗方法不断提高,治疗方案也初步成形。去年我国炎症性肠病协作组结合国外处理指南,发表了国人新的炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见[1~ 3],国内外对UC 治疗的方案基本一致,主要包括传统化学制剂,氨基水杨酸类、激素和免疫抑制剂,和新发展的生物学制剂。

氨基水杨酸类是轻、中度UC 诱导缓解和维持缓解的一线药物,其主要作用是维持UC 缓解[4]。SASP 一直是价廉有效的药物,更适合于合并有关节炎UC 患者的治疗。且被认为维持缓解治疗优越性更大[5],但较多患者在服药剂量偏大后,可能产生诸多不良反应。新的5-ASA 制剂包括偶氮键前药和控释型制剂,其副作用明显少于SASP。前药类制剂如奥沙拉嗪为双水杨酸化合物,由结肠细菌偶氮键还原酶水解,而提供2 分子5-ASA,因此,其用药剂量为SASP 的一半。国内奥沙拉嗪钠胶囊治疗活动性UC 后总有效率为86.0%,肠镜总缓解率为79.4%。均优于SASP 组的76.7% 与42.4%[6]。该药可能由于小肠分泌增加而产生与剂量有关的腹泻反应,故对治疗活动性UC 的疗效有待进一步确定,因而更适合用于远端结肠病变。而另一种偶氮键前药巴柳氮,在结肠内吸收不明显耐受性可能更好,尤其对左半结肠炎,夜间腹泻明显者更有一定优越性。控释性制剂主要为美沙拉嗪,用乙基纤维素或聚甲基丙酸包裹5-ASA,口服后在下部消化道碱性环境时才释放出5-ASA 活性成分而发挥抗炎作用,对广泛性结肠炎和左半结肠炎的疗效相似,明显优于SASP,不能耐受SASP 者中的80% 患者对美沙拉嗪耐受。

糖皮质激素是治疗UC 不可或缺的药物,对于重度UC和暴发型UC,糖皮质激素治疗是首选的治疗方法,治疗效果达60% ~ 83.9%[7,8]。近年人们又将糖皮质激素的全身效应和局部抗炎作用进行了有效分离,并合成了一些具有高度局部活性和肝脏首过效应,低全身效应的新型糖皮质激素,如倍氯米松、布地奈德(Budesonide)等,这些新型糖皮质激素在溃疡性结肠炎的治疗中发挥了重要作用。应当明确,目前治疗UC 诱导缓解的主要药物是糖皮质激素。氨基水杨酸即使对部分轻、中度UC 有效,但诱导缓解的时间明显长于激素。根据我们的体会,激素可用于所有UC 患者的诱导缓解治疗轻、中度UC 患者,用一般剂量激素口服或灌肠治疗2~4 周,可使大多数UC 的肠粘膜恢复到基本正常程度,再用氨基水杨酸类维持缓解,既能保证治疗效果,又能快速消除症状,激素的不良反应也不明显。因此我们认为,对于轻度患者,尽早使用激素,可防止病情向中、重度发展;对于中度患者,应足量使用激素,防止向重度发展;对于重度患者应静脉使用激素,尽快控制病情发展,减少并发症。

氨基水杨酸和糖皮质激素能有效控制大多UC 患者的病情,但研究显示有16% 的患者对激素治疗效果欠佳,另有22% 对激素依赖[9],对这些患者用免疫抑制剂硫唑嘌呤(AZA)/6- 硫基嘌呤(6-mp)和环孢素治疗取得了较好的效果。其疗效及长期应用的安全性已较明确[10 ~ 13],用于对激素难治的顽固性UC 和激素依赖UC 的维持缓解治疗,可使40% ~70% 的UC 患者维持缓解,使70% 的激素依赖患者的激素用量减少,但目前还缺少严格对照的大样本研究资料。静脉注射环孢素主要用于激素无效的重度UC 患者。研究认为AZA 和6-mp 的疗程并不影响停止治疗后的复发率,但持续治疗有助于维持缓解。国外文献报道不良反应的发生率为10% ~20%,其中胰腺炎3%,骨髓抑制2%,感染7%,肝炎0.3%,及其他变态反应2%。我们用AZA 治疗1 例重度UC 患者1 周后ALT 升至380 IU;AST230 IU,停AZA 并经保肝治疗1 周后,ALT 和AST 恢复正常,改用6-mp 3 天后,ALT 和AST 再度上升,立即停药后很快又恢复正常。显示对AZA 不耐受的患者对6-mp 同样不耐受。文献报道[14,15],大多数不良反应发生于用药后第一年,很少发生于6 年以后,但也有报道骨髓抑制发生于治疗后11年。因此用药期间,应定期规律地进行监护。环孢素的副作用主要是肾毒性和机会性感染。

除传统的3类药物外,生物治疗已逐渐从实验室走向临床。目前仅抗TNF 单克隆抗体Infliximab(英夫利昔)对UC 的疗效和安全性已获得肯定[16,17],并在美国批准用于UC 的治疗。多中心临床3 期对照研究发现,患者的临床症状、粘膜修复和激素停用率都高于安慰剂,但由于治疗过程中存在感染、输液反应,迟发型过敏反应、自身抗体及药物性红斑狼疮等不良反应,目前主要用于对传统治疗药物无效或不耐受的UC患者。另外还有如RDP-58[18],是一种具有抗炎作用的十肽菌素,能阻断TNF 产生,抑制干扰素,白细胞介素2(IL-2)和白细胞介素12(IL-12)的产生,口服用药后使70% UC 患者的临床症状和肠粘膜组织学改变得到改善,引起广泛关注。尚有多种生物治疗如抗IL-2 受体抗体,抗CD3治疗,抗白细胞粘附治疗,转录因子抑制剂,生长因子,免疫调节剂等都将得到进一步的评价。

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