摘要:近年研究表明,多种途径都可以改变连接蛋白43 ( connexin43, Cx43)的表达和分布,进而影响到心律失常的发生与进展。本文主要综述在房颤和骨骼肌成肌细胞心脏移植中, Cx43表达的变化,以及体外定向重离子流放射、缺血预处理、缝隙连接阻滞剂和阿片类物质对Cx43的影响,说明Cx43表达的变化与心律失常的关系。

缝隙连接( gap junction, GJ)主要位于心肌细胞闰盘纵位部分,其主要功能是完成细胞间的电偶联、化学信息交流,因此又称通讯连接( communicationjunction) 。GJ的导电性对心电的传导速率起着重要作用,冲动传导速率和方向的变化又对心律有着重要的影响,因此,细胞间GJ的功能和心律失常有着密切关系。但人们对心肌GJ与心律失常的关系的深人研究只是近几年才开始的。此前对心律失常的研究主要集中在心肌的离子通道上,因为心脏的电活动,如去极化电流及复极化电流,均与离子通道的功能紧密相关(马玉萍等, 2000年) 。离子通道主要影响心肌的兴奋性;而近来的研究表明,细胞间电偶联障碍是心律失常的另一个重要原因^{[ 1 ]} 。在不影响心肌离子通道功能的条件下,减少GJ的电偶联作用可以减慢心肌传导速度^{[ 2 ]} 。连接蛋白43 ( connexin43, Cx43)是心室GJ的主要构成成分,其分布及功能的改变对于GJ的活性有重要影响。有研究表明,诱导敲除成年小鼠心脏中的Cx43,可以导致心室传导减慢甚至突然死亡^{[ 3 ]} ;刺激迷走神经可以通过调节Cx43而抑制致死性心律失常的发生率,进而增强心肌梗死小鼠的存活率^{[ 4 ]} 。因此,对心脏GJ与心律失常的关系的研究,主要集中在Cx43的分布和功能的改变对心律的影响。

1　Cx43的分布与结构

Cx43是Cx家族中的重要组成成员。Cx家族由多种Cx蛋白组成,其分布随心肌组织的不同又具有各自的特点。对于Cx43而言,生理状况下其主要分布于心肌闰盘处,与细胞纵轴垂直,而在心肌细胞侧面少有分布。因此, Cx43的不均一分布使得心肌细胞纵向的电阻相对要小,其传播速度比横向的传播速度约快4倍。这种传导特点,被认为是维持心脏电传播的一种决定性因素,若Cx43的正常分布受到干扰,则可产生心肌电传导的不连续性和各向异性,心律失常就易于发生^{[ 5 ]} 。例如,有人(刘朝霞等, 2003年)通过对大鼠的模拟失重实验发现,模拟失重可引起大鼠心肌间Cx43的表达减少及分布紊乱,从而改变心肌细胞间传导的速度及途径,易于出现传导阻滞及折返,进而诱发心律失常。

Cx43蛋白的肽链由382个氨基酸组成,其中氨基酸1～242构成管道部分,氨基酸243～382为细胞质尾部。该蛋白的肽链从氨基末端(N 端)至羧基末端(C端)共进出细胞膜4次,形成2个胞外环,1个胞内环, 4个跨膜片断(其二级结构是α螺旋) 。从N端到C端,分别是M1、M2、M3和M4。其N端和C端均位于胞浆内, C端的丝/苏氨酸及酪氨酸残基的磷酸化/去磷酸化水平可以调节GJ的传导性。6个Cx分子的穿膜镶嵌蛋白亚单位围成六聚体的中空结构,即为连接小体(也称半通道) 。连接小体的中心孔径为1. 5 nm,允许离子电流和小于1kD的小分子通过。两个连接小体对接而成1个GJ通道。若两个连接小体的类型相同,则构成同型GJ 通道;若两个连接小体的类型不同,则构成异型GJ 通道。异型GJ通道的通透性与同型GJ通道不同,而且磷酸化作用可使GJ通道,尤其是异型GJ通道的通透性下降(钟国强等, 2003年) 。在细胞膜的某些特定部位,存在由40多个GJ通道组合而成的圆斑状的致密区,称作斑。GJ斑的存在有利于特定心肌细胞功能的完成^{[ 6 ]} 。心脏成纤维细胞两两间也存在Cx43和Cx45,使成纤维细胞电信号能越过较长的距离传导^{[ 7 ]} 。