6　缺血预处理( IPC)对Cx43表达的影响

急性心肌缺血30 min, Cx43表达阳性的面积迅速减少(陈阳等, 2004年) ,在心肌缺血1 h内,就会发生心室心律失常^{[ 16 ]} 。因此,心肌缺血可以引发心律、心电的变化。IPC是一种很强的心肌保护措施,除能减少心肌梗死的面积外,还能降低心律失常的发生率^{[ 17 ]} 。另外, IPC还可以推迟GJ 解偶联以及心室纤维性颤动的发生率^{[ 16 ]} 。因此,在手术中,进行心肌缺血预处理可以使组织产生一定的耐受性,减少不可逆的损伤。有研究表明, IPC能维持整个心肌细胞膜和胞浆内Cx43的表达,保持细胞器的基本结构^{[ 18 ]} ,由此可以揭示IPC影响心律失常的机理。苏德淳等^{[ 19 ]}的研究发现, IPC能够明显减少心律失常的持续时间,并可增加Cx43磷酸化的比率,减少缺血性心律失常的发生,说明IPC抗心律失常的作用可能与增加Cx43的磷酸化、进而开放GJ有关。该作者还表明,用线粒体ATP磷酸敏感性钾通道( mitochondrial ATP2sensitive K+ channel, mitoKATP )开放剂二氮嗪( diazoxia, Dia)可产生与IPC相似的作用,即开放mitoKATP可模拟IPC对心肌的保护作用;应用mitoKATP阻断剂5-羟葵酸(5-HD)能完全消除IPC和Dia对Cx43表达和心律失常的影响,提示IPC的上述作用由mitoKATP所介导, GJ 在IPC的信号通路中可能位于mitoKATP的下游。而根据Boengler等^{[ 20 ]}在离体兔2次5 min的缺血/再灌注心脏实验中发现,心肌细胞线粒体内Cx43蛋白的水平快速增加(262 ±63) % ,说明IPC可迅速加强Cx43向线粒体的定位。上述结果提示,对实验动物进行缺血预处理后,由于mitoKATP开放,可维持线粒体内ATP的生成,有利于Cx43的磷酸化。然而因mitoKATP位于线粒体内膜,而GJ主要位于心肌细胞的闰盘和细胞膜上,两者无法直接接触,因此,信号是通过何种方式在mitoKATP和Cx43之间传导,值得进一步探讨。为此,进行促进GJ 电偶联药物的研究,对减少冠心病患者发生心肌缺血时心律失常的发生率及降低患者的病死率具有重要的临床意义。

7　GJ阻滞剂对心律失常的影响

7. 1　GJ阻滞剂16-DSA对大鼠缺血性心律失常的影响　16-DSA是一种脂肪酸,可使细胞间的电传导减慢。各个浓度的16-DSA都可不同程度地延长缺血心肌的MAPD90和QT间期,从而使缺血性心肌的动作电位时程和复极时间延长,以部分抵消由于缺血造成的正常心肌与缺血心肌之间复极离散度的增加,有利于控制室性心律失常的发生^{[ 21 ]} 。此外,16-DSA还可降低缺血心脏的心率和PR间期,说明它们对窦房结和房室结也有抑制功能,但在应用16-DSA中应注意其致缓慢性心律失常的副作用^{[ 21 ]} 。孙冰等^{[ 21 ]}以Cx43 蛋白为代表研究了心肌局部缺血和GJ 阻滞剂对于GJ 的影响。该作者发现,缺血心肌中Cx43的水平明显减少,表明心肌缺血会破坏现存的GJ ,使其含量减少,心肌传导速度减慢,从而改变正常的心肌电传导方式,使折返性心律失常易于发生。而16-DSA则可增强Cx43表达,减轻局部电传导性的损坏,使正常的电传导可能有所恢复, 从而利于打破折返环, 抑制心律失常的发生。

7. 2　庚醇对于预防缺血性室性心律失常的作用　

庚醇( hep tano1)和16-DSA一样,均为GJ阻滞剂,可通过降低GJ的功能而减慢心肌细胞间的电传导速度,并可诱导正常心脏出现心律失常^{[ 22 ]} 。有实验发现,庚醇有与IPC相似的保护作用,但其作用与其剂量有关(陈宝平等, 2002年) ,即在浓度较高时,其保护作用显著;但在低浓度( 0. 05 mmol/L)时可使心律失常的评分上升,心肌梗死面积增大。庚醇可使缺血区Cx43的表达增加,孙冰等^{[ 22 ]}推测,其部分逆转缺血对GJ损伤的作用,可能与其能预防缺血性室性心律失常有关。庚醇调节Cx43表达的机制是使Cx43 mRNA的水平上调,即调节发生在转录水平。但由于庚醇是一种脂溶性物质,其通过脂膜后怎样发挥作用还需进一步研究。

8　阿片类物质对Cx43表达及心律失常的影响

κ-阿片受体选择性激动剂可通过激活心脏阿片受体显著抑制心肌缺血/再灌注导致的心律失常,其机制涉及对交感神经系统、β受体系统的抑制作用。同时有报道证明,应用肾上腺素激活乳鼠心肌细胞上β受体系统后,可引起乳鼠心肌细胞中Cx43的表达量显著降低(王建霞等, 2003年) 。近来的研究结果表明,阿片受体激动剂对β受体系统具有抑制作用^{[ 23 ]} ,提示阿片类物质可通过调节β受体系统发挥抗心律失常的作用。

有报道证实,胆碱能M受体可同Cx43直接整合^{[ 24 ]} 。那么阿片受体是否也是通过与Cx43的整合来发挥抗心律失常的作用呢? 另外,低钾引起的室性心律失常(如室早,室速及室颤)时,心肌细胞中Cx43的表达减少也值得重视^{[ 25 ]} 。