2 核因子- κB 与心血管疾病的关系

新近研究发现, NF- κB 与多种心血管疾病如心功能不全、冠心病、动脉粥样硬化、缺血- 再灌注损伤以及严重创伤、烧伤、SIRS、MODS 等继发性心血管功能损害的发生和发展均有密切的关系。

2.1 NF- κB 与心功能不全的关系心功能不全是一种严重的心血管疾病。无论有无症状的心力衰竭, 都会对人的健康乃至生命构成严重威胁, 近些年的研究表明, NF- κB 介导的炎症及与凋亡的关系在心力衰竭的整个病程中都发挥着重要的作用。

以细胞因子(CK)升高为标志的免疫激活和细胞因子之间网络调控紊乱在心力衰竭中的作用十分重要。TNF- α能降低左室功能, 导致心肌肥厚、肺水肿、左室重塑及导致代谢消耗、微血管内凝血、低血压和发热^[8]。因此TNF- α与心功能不全特别是充血性心力衰竭有十分密切的关系。IL- 1可引起心肌细胞肥大, 有负性肌力作用。IL- 6 的分泌与TNF- α和IL- 1 直接相关^[9]。而NF- κB 是一种活跃的转录因子, 参与多种炎症介质和细胞因子基因的表达调控, 故成为炎症性疾病的关键因子之一。在静息状态下NF- κB 与其天然抑制因子IκB 结合存在于胞质内, 对诸多靶基因不发挥调控作用。当细胞受到刺激后IκB 被磷酸化, 随之被泛素化蛋白小体降解释放NF- κB 进入胞核, NF- κB 结合与靶基因启动子上的顺式作用元件, 从而促使基因表达形成并放大炎症反应^[10], 刺激炎症性细胞因子的分泌。刘东华等^[11]通过病例对照分析, 采用免疫组化等方法检测到充血性心力衰竭患者NF- κB 表达增高, 细胞因子TNF- α、IL- l、IL- 6 分泌增多。并认为在充血性心力衰竭, 可能通过NF- κB 表达的上调促进细胞因子TNF- α、IL- l、IL- 6 的分泌。

从国外的一些研究来看, Greenberg 在20 世纪90 年代心肌重塑理论有一定的影响力。他指出心力衰竭的决定性机制是心肌重塑。而引起心肌重塑的主要因素有两类即血流动力学和神经内分泌—细胞因子系统。神经内分泌—细胞因子系统的激活对心肌重塑起关键的促发作用并且该系统的长期、慢性激活促进心肌重塑造成心功能恶化^[12]。也正是由于这一理论的提出, 引起了众多学者的关注。Frantz 等^[13]用ELISA 等方法对心肌梗死后10 周鼠的心肌细胞NF- κB 易位情况的研究表明: 在心肌梗死后心肌细胞中NF- κB 慢性并持续的激活, 说明在心肌重构的过程中NF- κB 发挥作用。另有研究表明血管紧张素Ⅱ在其参与心肌重塑中需要激活多种核转录因子其中包括NF- κB^[14]。

2.2 NF- κB 与冠心病、动脉粥样硬化的关系  冠心病是一种多种危险因素共同作用所引起的疾病, 从定义上说又叫冠状动脉粥样硬化性心脏病, 由于动脉粥样斑块的形成, 使营养心脏的冠状动脉管腔变得狭窄, 造成心肌缺血。因此,两者有密切的关系。众多的研究提示炎症反应在冠心病的发生与发展中具有重要作用。Ritchie 等^[15]的研究表明, 在冠心病不稳定性心绞痛患者血细胞中NF- κB 明显被激活。而Shimizu 等^[16]观察心肌梗死大鼠模型发现, 梗死后第3 d 大鼠心肌NF- κB 的核结合活性即增高7.1 倍, l 周后方恢复至正常水平。随之转化生长因子βl、I 型和Ⅱ型胶原和转录增强, 表明NF- κB 活化参与了心肌梗死后的心室重构进程。