同样, 有较多学者认为NF- κB 也是动脉粥样硬化发生的始动机理之一。动脉粥样硬化的病理基础是单核细胞与内皮细胞黏附和向内皮下迁移及泡沫化, 而细胞黏附分子—这种受NF- κB 调控的因子, 几乎参与单核细胞浸润与迁移的整个过程。Lindner 等^[17]的研究发现, 小鼠内皮细胞损伤后45 min, 其受损的内皮细胞核中NF- κB 的p65 和p50蛋白亚体含量较正常明显升高, 3 h 后经Northern 杂交技术发现, VCAM- l mRNA 及蛋白的表达增高。表明血管内皮细胞受损后先有NF- κB 的激活, 继之使细胞黏附分子表达增加。Brand 等^[18]对人类动脉粥样硬化组织学研究发现, 在动脉硬化组织中有明显的NF- κB 激活现象。其确切机制尚待实验进一步证实。

2.3 NF- κB 与缺血- 再灌注损伤的关系  心肌缺血- 再灌注损伤是由再灌注后氧化应激、复氧、内质网钙离子超载、游离基、一氧化氮(NO)和内毒素等因素引起, 导致多种炎性介质基因过度表达, 进而造成的心肌炎症反应、损伤、凋亡和坏死^{[19, 20]}。核因子NF- κB 转录调节的连结位点位于许多促炎细胞因子与免疫调节因子的启动区, 其激活可以增强多种炎性介质基因的表达, 因此NF- κB 的激活可能是诱发再灌注损伤发生和发展的关键。研究显示IκB 磷酸化和降解而使NF- κB 移位可能是心肌急性炎症反应发展的最早最关键的始动环节之一。Li 等^[21]观察心肌缺血再灌注模型发现, 缺血4 min 后IκBα蛋白即显著下降, 缺血10 min 后才开始逐渐恢复。而NF- κB 活性相应从第5 min 开始持续增高, 心肌再灌注则进一步增加缺血所致的NF- κB 激活效应。由于缺血再灌注时伴有大量的活性氧产生, 引起了心肌IκBα的降解和NF- κB 的活化, 使IL- lβ、IL- 6、TNF- α等的表达增加^[22]。故认为氧化应激是NF- κB 活化介导心肌缺血再灌注损伤的重要刺激因素。

此外缺血刺激下NF- κB 既能启动细胞外信号系统, 引起白细胞介导的心肌缺血—再灌注损伤, 又能激活细胞内保护信号通道。即游离的NF- κB 水平升高, 可刺激产生它的抑制因子IκB 增加, 反馈抑制NF- κB 的活性。Moissac 等^[23]用Western blot 方法分析离体大鼠心脏缺血40 min 后再灌注5 min 后心脏变化的情况发现, 40 min 时心肌细胞内IκBα逐渐减少。而先经过短暂的缺血预适应则使后来缺血再灌注时心脏IκBα的降解受到抑制, 从而抑制了NF- κB 活化所诱导的缺血- 再灌注损伤, 因此认为NF- κB 的抑制参与了缺血预适应对心肌产生的适应性保护作用机制。张波等^[24]在山羊心脏体外循环模型上的实验也发现, 心肌缺血- 再灌注可激活NF- κB, 引起心肌细胞的死亡, 导致心脏功能障碍。而应用特异性NF- κB 抑制剂二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)可抑制NF- κB 的活性, 减少再灌注后心肌细胞死亡,改善心功能。

2.4 NF- κB 与继发性心血管功能损害的关系  严重的创伤、烧伤、严重的感染、休克等均可以诱发心血管功能障碍,主要与这些病理因素引起的机体应激反应、烧伤毒素及内毒素的释放、休克导致的缺血—再灌注损伤有关, 从而不断激活机体心肌组织NF- κB 活化, 而诱导TNF- α等促炎细胞因子的释放, 再进一步激活NF- κB, 最终导致NF- κB 活化正、负反馈平衡调节机制失衡^[25]。

3 抑制NF- κB 的活化与心血管疾病的治疗

国内外大量的研究已经证实有效地抑制NF- κB 的活性对于某些心血管疾病的治疗具有积极的作用。近年来通过抑制NF- κB 的活性来治疗心血管疾病的方法主要包括促进IκB 生成、减少IκB 降解以及抗氧化剂的应用。腺苷、血管紧张素转移酶抑制剂(ACEI) 和血管紧张素Ⅰ型受体(AT1)拮抗剂目前已广泛用于临床心血管疾病的治疗, 疗效已经得到肯定。腺苷即以促进IκB 生成为目的, ACEI 和AT1的应用则有助于减少IκB 降解。而以二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)为代表的抗氧化剂的应用也有较好的NF- κB 抑制作用。