心血管疾病是现代社会严重威胁人类健康,引起死亡的主要疾病之一。近年来,随着基因组学、蛋白组学和系统生物学的研究迅猛发展,生物信息的不断发现,确定心血管疾病的生物标志物已经成为一种迫切需要。因为它能够客观反映生物学进程、发病机制和对治疗干预的药理学改变的可测定或评估的特征性指标。IL - 18是近年来研究较多的炎症因子,它在心血管疾病的作用已经得到证实,特别是在冠心病、病毒性心肌炎和心力衰竭等疾病的研究中。

1　IL - 18的生物学特性和功能

Okamura^{[ 1 ]}等在1995年用热灭活的丙酸杆菌及脂多糖共致敏小鼠,并从其肝细胞中分离提取出能诱导干扰素- γ( IFN -γ)的新细胞因子,他们将此因子命名为干扰素- γ诱导因子( IGIF) 。1996年,Ushio等^{[ 2 ]}克隆出人类h IGIF的cDNA并在E - coil中表达,指出IGIF的氨基酸序列与已知数据库中任何蛋白质均不同,且生物学活性多样,故将其重新命名为IL - 18。人IL - 18基因位于染色体11q22. 2 -22. 3,由7个外显子组成, cDNA全长约1. 1 kb,编码含193个氨基酸残基的单链蛋白即IL - 18前体多肽。IL - 18前体须经Caspase - 1酶切除一个含36个氨基酸残基的引导序列方能成为具有活性的含157个氨基酸残基的成熟的IL- 18,其分子量约为18 KD,等电位P I = 4. 9。人的IL - 18主要由激活的巨噬细胞和枯否细胞产生,目前还发现上皮细胞、关节软骨细胞、成骨细胞、肾上腺上皮细胞、胰岛β细胞及垂体细胞上有IL - 18的表达,另外在胰腺、肾脏、骨骼肌组织中也发现有丰富的IL - 18mRNA的表达。IL - 18属于IL - 1家族,具有多效免疫调节功能。它作为辅助性T细胞1型( Th1)细胞因子,能促进Th1分化,抑制B淋巴细胞合成IgE,诱导自然杀伤细胞或T淋巴细胞合成与释放IFN -γ,而IL - 12可加强这些作用^{[ 3 ]}。同时IL - 18还刺激IL - 8、IL - 13、肿瘤坏死因子- α( TNF - α)及单核集落刺激因子( GM - CSF)的合成,许多免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、粒细胞都受IL - 18的调控^{[ 4 ]}。因此IL - 18在炎症反应链及先天性和后天获得性免疫疾病中扮演着重要的角色。

IL - 18通过与其受体IL - 18R相结合发挥生物学活性。IL - 18R复合物属于IL - 1受体( IL - 1R)家族,是由α、β两部分亚基组成。IL - 18Rα亚基为结合部,与IL - 18有较弱的亲和力; IL - 18Rβ亚基为信号转导部,它不直接结合IL - 18,但是与IL - 18Rα形成复合物,该复合物与IL- 18有较强的亲和力,具有信号传递作用^{[ 3、4 ]}。研究认为IL - 18兴奋其特有的细胞表面受体IL - 18R后, IL - 1R相关蛋白募集IL - 1受体激酶,该酶与下游的信号分子肿瘤坏死因子受体相关因子- 6结合,进而使NF -κB磷酸化而起作用。

2　IL - 18与冠心病及参与动脉粥样硬化形成的机制

2. 1　IL - 18参与动脉粥样硬化形成的机制　作为细胞因子网络中最为重要的促炎症因子, IL - 18参与了动脉粥样硬化斑块发生、发展及破裂的整个过程,其具体的作用机制尚不十分清楚。Y - 干扰素促进动脉粥样硬化形成的作用已得到证实^{[ 8 ]} ,人和鼠动脉粥样硬化斑块中均已发现IFN- Y可明显促进动脉粥样硬化斑块的形成,而IFN - Y及其受体的缺失则可明显抑制动脉粥样硬化的进程。IFN - Y首先作为一种IFN - Y诱导因子被人们认识,实验研究证实^{[ 9 ]} ,给予IL - 18可导致动脉粥样硬化性狭窄程度的加重,且能增加与狭窄相关的T淋巴细胞数量,若IFN - Y缺失,则IL - 18的作用也消失,表明IL - 18诱导IFN - Y表达的作用可能是其参与动脉粥样硬化的进程重要机制。且IL - 18可激活IL - 12,两者产生协同作用,诱导T细胞、天然杀伤细胞和巨噬细胞产生IFN - Y ^{[ 10 ]} ,进而参与动脉粥样硬化进程。

Sahar等^{[ 11 ]}研究发现, IL - 18通过p38MAPK和JNK信号通路可诱导AP - 1、NF - kB及其他转录基因表达,进一步促进炎症因子IL - 6、IL - 8及化学活性物质MCP - 1表达增加。IL - 18可诱导血管内皮产生TNF - a、IL - 1b、Fas配体、M IP - 1a及粘附分子等生物活性物质。IL - 18还能直接控制斑块内单核细胞沉积及细胞死亡,而这两者是斑块破裂和血栓形成的重要的决定性因素。且可使活化T淋巴细胞及平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶,抑制平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶,抑制平滑肌细胞合成胶原,消弱斑块纤维帽,同时IL - 18也可直接激活巨噬细胞促进其表达基质金属蛋白酶,刺激单核细胞和间质细胞产生GM -CSF,肿瘤坏死因子,作用于内皮细胞对黏附分子的表达,及巨噬细胞和内皮细胞对主要组织相容性复合物Ⅱ的表达,抑制平滑肌细胞合成胶原,影响斑块的稳定性。以上证据表明IL - 18可能是其促进动脉粥样硬化发生发展的又一重要机制。