2. 2　IL - 18与冠心病　血脂代谢紊乱被认为是冠心病标志性的危险因素,脂质与代谢因素,氧化作用及炎性因子相互作用在心血管疾病发病中的重要性渐渐被认识。动脉内膜氧化的低密度脂蛋白水解后可产生促炎因子和趋化因子,进而吸引并激活炎症细胞,通过一系列的信号通路最终促进动脉粥样硬化的形成。因而对参与炎症反应的细胞因子及细胞因子网络的研究及功能评价越来越受到重视,血清炎性标志物的评价已成为心血管疾病发病危险性预测的重要工具。在这些炎性因子中,人们对C - 反应蛋白和凝血因子的临床价值已进行比较深入的研究,证实可作为心血管事件发生危险的预测因子。然而近来人们对CRP的临床应用价值产生了怀疑。IL - 18是近年来新发现的一种具有多向性效应的促炎症因子,它在炎症反应链中起着关键性的作用^{[ 5 ]}。动物实验证实, IL - 18可促进动脉粥样硬化斑块增大及炎症细胞含量增加,加快动脉粥样硬化狭窄程度,而IL - 18自然拮抗剂IL - 18结合蛋白则可明显抑制炎症细胞沉积并增加斑块的稳定性。动态观察兔动脉粥样硬化斑块内IL - 18变化, IL - 18主要位于斑块巨噬细胞胞质内, IL - 18 表达量随着动脉粥样硬化斑块的进展而增多^{[ 6 ]}。临床研究发现^{[ 7 ]} ,血清基础IL - 18水平增高可预测未来冠心病事件的发生,且其预测价值独立于经典的危险因子和其他炎性因子之外。研究证实,人类血管动脉粥样硬化斑块中确实存在IL - 18及其受体IL - 18R的表达,而正常血管则无相应的表达;与无临床症状患者相比,有症状的患者IL - 18mRNA 表达明显增高, 溃烂斑块IL -18mRNA表达明显高于无溃烂的斑块,提示IL - 18在动脉粥样硬化斑块不稳定性和急性缺血事件发生中起着重要作用。

3　IL - 18与病毒性心肌炎

急性或持续病毒感染引起心肌实质性和间质性病变,从而导致心脏结构和功能的改变。细胞免疫主要是T细胞,以及多种细胞因子和一氧化氮等介导的心肌损害和微血管损伤。研究证实, IL - 18参与机体的多种炎症反应和免疫应答: (1)刺激TH1细胞分泌IFN - Y的有效诱导剂;(2)可以增加NK细胞的增殖和提高其生物活性; (3)增加IL - 12R复合物的表达从而加强IL - 12作用,在诱导IFN- Y的生成中与IL - 12起协同作用,但其作用比IL - 12强; (4)介导减轻EMC病毒性心肌炎小鼠心肌细胞中TNF- a、心房钠肽的表达,从而减轻心力衰竭、心肌损害^{[ 12 ]} ;(5)最新资料显示^{[ 13 ]} , IL - 18还可以提高TH2细胞的反应性,在动物实验中发现它可以增加IL - 4的含量,提高血浆IgE水平及肿瘤作用。因此IL - 18在机体免疫系统抗病毒感染中起着非常重要的作用。动物模型研究表明^{[ 14 ]} : IL -18具有抗病毒效应,能促进NK细胞和CD3单克隆抗体刺激的TH1细胞株分泌IFN - Y,同时选择性增强TH1及NK细胞通过Fas/Fasl途径介导的细胞毒性作用,从而在特异性和非特异性免疫中起着增强作用, IL - 18缺乏的小鼠NK细胞活性、细胞毒性细胞杀伤能减弱^{[ 15 ]}。Tsugiyasu^{[ 16 ]}等对感染性心肌炎病毒的小鼠模型研究表明,在病毒接种的同时应用IL - 18能提高生存率,降低心脏病毒滴度,减轻心肌细胞的坏死和淋巴细胞的浸润,且心肌组织中IFN - Y的表达显著增高。动物实验显示^{[ 17 ]} :注射IL - 18 抗体的小鼠,其NK/CTL细胞的活性受到抑制,而应用IL - 18的小鼠能保护其避免急性病毒感染。以上证据表明IL - 18可能是病毒性心肌炎发生发展的又一重要机制。

4　IL - 18与心力衰竭

近年来不断发现一些新的肽类的细胞因子参与心力衰竭的发生发展,已证实的重要细胞因子有脑钠肽、精氨酸加压素、内皮素。IL - 18是新近发现的具有多向性活性,可以诱导前炎性细胞因子、化学因子、一氧化氮、前列腺素形成的细胞因子。日本学者^{[ 18 ]}近年证实,血浆IL - 18水平在心功能Ⅳ级组较其它组明显升高,并且血浆IL - 18与IL -10的比例也有异常。因此提出,无论何种原因的CHF,随着心功能的恶化,存在Thl/Th2细胞因子的失平衡, IL - 18在心力衰竭发生的病理生理中起重要作用。Mallat等^{[ 19 ]}报道通过RT - PCR、Western - blot、免疫组化手段检测表明:IL - 18、IL - 18Ra及IL - 18BP在终末期心力衰竭的心肌组织中表达增高。因此IL - 18可以作为一个潜在的心脏炎性反应的促进剂。目前有许多关于各种病因免疫学干预的研究,包括心力衰竭的免疫学治疗研究,其中IL - 18是一个很有用途的细胞因子。

综上所述,随着IL - 18的研究深入,有望IL - 18在心血管疾病中的发病机制、危险预测诊断、指导等提供新的观察视角及途径。