内容提要

美国FDA警告与TNF抑制剂相关的恶性肿瘤风险

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美国FDA警告与TNF抑制剂相关的恶性肿瘤风险

美国食品药品管理局（FDA）曾于2008年6月发布早期安全性警示信息，提示肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可能与儿童和青少年发生淋巴瘤或其他癌症的风险有关。该信息是基于30例儿童和青少年恶性肿瘤的病例报告,美国要求企业进一步提交相关病例。

TNF抑制剂用于治疗免疫系统疾病。目前，美国上市的TNF抑制剂包括:Remicade（infliximab/英夫利西单抗）、Enbrel（etancercept/依那西普）、Humira（adalimumab/阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol）和Simponi（golimumab）。其中，Remicade经批准用于治疗儿童克罗恩病，Enbrel和Humira被批准用于治疗幼年特发性关节炎。Cimzia（2008年上市）和 Simponi（2009年上市）未批准用于儿童。

近期，FDA完成了对48例儿童或青少年恶性肿瘤病例的分析。48例病例中，约一半为淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其他包括白血病、黑色素瘤、实体器官癌。一些儿童罕见的肿瘤（如平滑肌肉瘤、肝恶性肿瘤和肾细胞癌）也有报道。48例病例中，11例死亡，死亡原因包括：肝脾T-细胞淋巴瘤（9例）、T-细胞淋巴瘤 （1例）和败血症（1例）。

FDA分析表明，与Remicade相关的恶性肿瘤报告率比淋巴瘤和所有肿瘤的背景发生率高，Enbrel报告率也高于淋巴瘤的背景发生率，但与所有恶性肿瘤的背景发生率接近。Humira和Cimzia的恶性肿瘤报告率没有计算，因为儿科的使用量很小。Simponi当时没有被批准，因此不在分析之列。由于恶性肿瘤事件的低报以及患者的暴露量无法准确统计，因此，不同TNF抑制剂的风险差异分析受到限制。

48例患者中，大部分（88%）还使用了其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，这些药品的说明书中也有关于淋巴瘤风险升高的警告。尽管存在其他风险因素，TNF抑制剂在儿童和青少年中引起恶性肿瘤的风险仍不能忽视。

FDA最终的结论是：使用TNF抑制剂发生恶性肿瘤的风险升高。但是，由于癌症的发生相对罕见、使用TNF抑制剂的儿科患者有限以及合并治疗药的影响，FDA尚不能确定TNF抑制剂与恶性肿瘤之间的关联程度。目前，企业正在开展长期、观察性的上市后研究，有望获得新的数据。FDA也正在与企业合作，研究能够进一步明确该风险的方法。

FDA以问答形式对TNF抑制剂在儿童和青少年中引起恶性肿瘤的分析、评估情况进行了说明：

1．计算癌症风险是以什么作为分母的？

关于报告率的计算，所采用分母的是制药商估算的国内英夫利西单抗和依那西普的患者治疗年的数字。2003-2007年，英夫利西单抗在0-16岁患者中的用量为22,645治疗年，1998-2007年依那西普在0-17岁患者中的用量为26,800治疗年。针对不同的时间和年龄，报告率的分子分别为国内15例儿科使用英夫利西单抗引起恶性肿瘤和6例儿童使用依那西普引起恶性肿瘤的病例。然而，不同TNF抑制剂导致恶性肿瘤的报告率无法直接进行比较，因为大部分的药品处方都用于罹患不同疾病且治疗情况各异的患者。例如，主要用于儿童的英夫利西单抗被用来治疗炎症性肠道疾病（IBD），而大多数依那西普都被用于治疗幼年特发性关节炎（JIA）。计算报告率时，患者年龄和时间截止点都不相同。到目前为止，FDA掌握的肠外治疗数据所基于的使用人群非常有限。

2．历时多少年收到了48例恶性肿瘤报告？具体是什么类型的恶性肿瘤以及各类肿瘤的病例分别是多少？

自2001年至2008年的八年多时间里，FDA共收到了48例儿童恶性肿瘤病例（参见表1）。需要注意的是，10例肝脾T细胞淋巴瘤儿童病例是出现在IBD患者当中，这些患者还服用了6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤。

表1  2001-2008年FDA接到的报告中儿童恶性肿瘤类型

3．在IBD和JIA儿童患者中有多少癌症病例？在同时使用了6-巯基嘌呤（很少用于治疗风湿症病）的儿童中有多少病例？

表2中显示了在其适应症范围内使用TNF抑制剂出现恶性肿瘤的病例数量。所报告的13例病例（包括11例克罗恩病和2例溃疡性结肠炎）中还同时使用了6-巯基嘌呤。

表2  不同适应症恶性肿瘤病例数量

4．有多少JIA儿童患者使用了TNF抑制剂？

在2008年2月接受英夫利西单抗治疗的0-18岁儿童患者估计有14,837名；2007年12月接受依那西普治疗的0-17岁儿童患者有9,200名；2006-2007年接受为期两年的阿达木单抗治疗的0-16儿童患者为2,636名。

5．在JIA儿童患者中发生恶性肿瘤的背景情况是怎样的？在使用了甲氨蝶呤的JIA儿童患者中呢？

JIA儿童患者罹患恶性肿瘤的背景情况还不清楚，尚不确定JIA儿童患者是否会增加发生恶性肿瘤的风险，相对于在类风湿性关节炎（RA）成人患者中会增加淋巴瘤的风险数据，有关儿童患者的数据更加有限。此外，由于病例对照研究和队列研究中多种偏倚的存在，也难以从流行病学研究中估计出成人或儿童发生这一潜在风险的严重程度。

6．通过与普通人群背景发生率的比较，将有关英夫利西单抗和依那西普的报告率做了比对。能否计算这些比率的置信区间？

我们提供了发生率的点估计，但没有置信区间。计算置信区间能反映数据的精确度，但由于不良事件报告系统的局限性，尤其是不知道低报的程度，因此还无法统计置信区间。

7．FDA通报中是仅包括美国的病例，还是也包括了境外的病例？

FDA所通报的48例病例中包括了32例美国国内的病例和16例境外的病例。

8．在报告的病例中，分别有多少例与依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗有关？

接到的报告中有31例关于儿童服用英夫利西单抗发生恶性肿瘤的报告，其中包括10例IBD患者罹患肝脾T细胞淋巴瘤病例；有15例关于儿童服用依那西普发生恶性肿瘤的报告；有2例关于阿达木单抗的报告。

9．在20例风湿症病例中，分别有多少人使用了依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗？

英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗用于治疗儿童风湿症而发生恶性肿瘤的病例分别为5例、14例和1例。

10．不同JIA分型的患者数量是多少？（JIA不是RA，并在其基因亚型中有很大的差异）

不良事件报告系统接到的自发报告中，没有通报这一方面的临床细节。

11．恶性肿瘤是否与服用的剂量有关？

从48例儿童恶性肿瘤病例来看，服用的剂量与恶性肿瘤之间没有关联。

（美国FDA网站）