重要看点

新作用机制新靶点层出不穷

随着基础医学、分子生物学和功能基因组学、蛋白质组学的发展，人们对于生理和疾病的发生、发展过程和病理生理机制研究不断深入，疾病流行学研究的大力开展，不断发现新的可能的致病因素，这些都促进了新的药物靶点的出现。高通量筛选和计算机模拟技术的结合，使得新的候选药物分子随着新靶点的出现而不断涌现，这些在心血管领域显得尤为突出。

肾素-血管紧张素-醛固酮：对肾脏起保护作用

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）依然是高血压药物研发的重要靶点。其中，典型的新靶点代表性药物有阿利吉仑（aliskiren）和依普利酮（epoxymerenone）。阿利吉仑由于阻断RAAS系统，具有交感作用，可能避免血管扩张后反射性的心动过速，在一定程度上改善心衰患者的血流动力学，在机制上对肾脏具有一定的保护作用，因而备受医药界关注。

在临床试验中，阿利吉仑首先显示了较安慰剂和目前已有药物有明确的抗高血压作用，然后，在针对糖尿病肾病和心衰病人正在进行的靶器官保护临床试验中显示，其效果显著。依普利酮是具有高度选择性的趋同皮质激素受体阻滞剂，2002年，其在美国批准用于治疗高血压，其主要的临床试验目标也集中在心衰病人。由此可以看出，对于拮抗RAAS系统的药物，探求肾脏、心脏等靶器官保护和提高心衰病人的远期预后，成为其新药开发的主要目标。

另外，ATP敏感钾通道目前也作为抗高血压药物的靶点进行研究，其特异性的开放剂可能通过诱发血管平滑肌钾电流，降低高血压状态下内皮素水平的病理性升高等发挥作用，不过其抗高血压的作用和安全性尚需要系列的临床试验进行确认。对于这类新药研发的风险，既有来自于药物靶点的风险，也有化合物本身的风险。

基于以上新的高血压药物的研究，不难看出，对于全新靶点和作用机制的药品，已证明其具有明确的抗高血压作用，是所有新药进一步研究的基础。这可通过与安慰剂比较的绝对降压作用和与活性药物比较的相对降压程度予以体现。但由于血压的波动性较大，临床试验的质量控制显得尤为重要，同时需要考查降压作用的平稳性，因此，抗高血压药物的靶器官保护作用成为临床研究的热点。虽然目前靶器官保护作用的研究并没有成为抗高血压药品上市的必须条件，但是越来越多的新产品正在开展这类研究。尤其是对于心、脑、肾等器官的有益保护作用的测量和评价也正在不断的探索和确认中，其它对于死亡率和心血管事件的影响在新药上市后还需要进一步地研究。

调血脂药：升高HDL药品开发成热点

综观目前临床常用的调脂药理念，主要包括：降低胆固醇会给患者带来获益，随着胆固醇的降低程度增加，患者的获益增加；针对不同危险分层的病人，设计不同的血脂达标水平，对于伴随有冠心病、糖尿病、高血压、吸烟等多种危险因素的病人，应该设置更低的胆固醇水平，以发挥其进一步的保护作用；对于胆固醇是否存在下限，胆固醇是否越低越好，尚存在不同的观点；但积极地进行调脂干预治疗是医疗卫生界的共识。

虽然目前上市的他汀类药物的降脂效果获广泛认可，但依然存在总体达标率较低的现象。为此，新上市的强效他汀类药物，如瑞舒伐他汀和匹伐他汀等，都在临床试验中对于低密度脂蛋白的降低作用达40%以上，达标率也明显提高，有望实现一次达标而无需过多调整剂量的目标。目前对他汀类药物的研究主要集中在：更优越的降脂效果、更好的长期使用安全性、降脂外作用、临床终点的改善。

在调脂药领域，目前有关升高高密度脂蛋白（HDL）的药品开发和研究正在被业内看好。升高HDL是否可以改善心血管患者的临床结果，HDL达标是否会成为继LDL后的又一个新的调脂目标？所有这些都需要临床试验的设计和检验来证明。

有报道称，目前临床已设计出有针对性的该类试验，具体是在强效的LDL指标基础上，使用大剂量的缓释烟酸升高HDL，观察是否可以降低患者的长期临床心血管事件和死亡的发生。烟酸是传统的升高HDL的药物，而CETP作为一个新的药物靶点，促使血浆脂蛋白中的胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）转运与交换，抑制CETP可能是一个新的提高HDL-C水平，进而减少心血管事件发生的方法。虽然第一只新型的升高HDL的CETP抑制剂药物分子Torcetrapib由于导致血压升高和增加病人死亡率而被迫停止试验，但后续开发的CETP抑制剂的分子研究由于没有观察到血压升高，同类的试验正在进行中。