加速批准的实施情况　

加速批准程序能否帮助患者及早获得有效的抗癌治疗？为了更好地回答该问题，我们必须知晓所有获得加速批准的产品或适应证、改批（由加速改完整）情况和改批节省的时间。　

公告资源drugs@fda信息显示，1995～2009年间有34种抗癌产品的45种抗癌适应证获加速批准。这些适应证广泛分布于不同的恶性肿瘤。其中，26种适应证在验证研究证实临床获益后已被改为完全批准。2004年前获批的23种适应证中，19种获得了完全批准，成功改批率为82%。改批节省的中位时间为3.6年，平均节省时间为4.7年，说明加速批准在促使患者及早获得有效抗肿瘤产品方面的确节省了可观的时间。　

与此形成鲜明对比的是，drugs@fda显示19种产品/适应证未获改批，其中大多数可能尚需足够的时间完成验证研究，但也有极少数由于验证研究显示没有显著临床获益而未能改为完全批准。吉非替尼就是这极少数中的一种。该药获准治疗含铂方案及含多西他赛方案均失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。但是，采用总生存作为主要终点的验证研究未能显示生存改善，而且其与化疗联合可能会降低生存率。此结果一出，吉非替尼在美国的应用受限，只能用于获益或曾经获益的患者。值得注意的是，该验证研究是在普通人群中进行的，其表皮生长因子受体（EGFR）突变状态在入组前未知。另一药物吉妥珠单抗最近撤市，该药曾获加速批准用于急性髓性白血病治疗，但验证试验显示其无临床获益而且增加毒性反应发生率。此2案例说明了验证研究对于保证加速批准程序完整性的重要意义，也凸显加速批准和完全批准的差异。　

加速批准对临床研究的要求　

支持加速批准的临床研究在设计和终点上与支持完全批准的研究不同。前者多数采用单臂研究设计而非随机设计，一小部分产品同时采用这2种设计。这些研究一般采用3种终点：①缓解率，采用率最高，45种获批适应证中的34种采用该终点，几乎所有单臂研究采用该终点；②至事件时间，包括至进展时间（TTP）、无病生存期或无进展生存期，9种获批适应证采用；③安全指标，2种产品/适应证采用。有意思的是，绝大部分获改批的产品/适应证的支持研究采用随机设计和至事件时间终点。显然，为了区分疗效、展示临床获益，选择经随机方式测试的合适的指标至关重要。获改批产品/适应证的支持研究多数采用至事件时间终点，提示检测疗效持续时间比有效率更重要。　

最初已获加速批准的适应证在改批过程中可以升级而非一成不变，视验证研究的证据强度而定。数种产品/适应证在验证研究证实改善生存后升级为一线治疗。此外，有些产品/适应证则由于改善替代终点（如PFS）而升级。这提示，验证研究设计时可以借助硬终点追求更高目标，因其有可能使适应证从二三线升至一线。

在过去18年里，加速批准程序在促使患者及早获得有效抗肿瘤产品方面发挥了重要作用。少数获加速批准适应证由于验证研究显示无临床获益而申请改批失败，提示在尽责调查下开展的上市后验证试验对于保持该程序的完整性是必需的。但是，需要着重强调加速批准的目的不是挽救那些未能提供抗肿瘤产品有效性、安全性重要证据的失败研究。——宁养民