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中国科学家发现控制艾滋病病毒复制新机制
www.yongyao.net  2011-2-27 13:15:47  来源:科学时报   责任编辑:candyxie
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日前,《免疫学期刊》(Journal of Immunology)在线发表了中科院生物物理研究所唐宏课题组的最新研究成果,该论文阐述了天然免疫反应中的重要信号分子TBK1控制免疫缺陷病毒(HIV-1)复制的新机制,为基础研究和临床医疗提供了新的思路。

当病毒侵入机体时,天然免疫细胞会立即启动识别病毒和激活抗病毒反应,产生抗病毒功能分子,如干扰素(IFN)、炎性细胞因子等。其中,IFN通过诱导产生上百种功能因子实现抗病毒作用。因此,宿主细胞IFN的诱导产生及其后续信号传导机制既是机体抗病毒的第一道防线,更是免疫学研究的核心内容之一。

TBK1激酶在RNA病毒感染并诱导细胞产生IFN的信号通路中发挥着不可或缺的作用。除了调节干扰素与细胞因子等抗感染机制外,近几年的研究还表明,TBK1还以不同的方式调节抗病原微生物感染的内源性免疫反应。例如,TBK1可通过调节巨噬细胞的吞噬囊泡膜上蛋白表达,防止被吞噬的细菌繁殖并感染其他细胞。

唐宏课题组的最新研究结果首次证明,TBK1与胞内负责蛋白质运输的多囊泡小体(MVB)结合,并严格控制着HIV-1的成熟和释放到细胞外的出芽过程。因此,在抗病毒过程中,TBK1不仅可行使激活干扰素的功能,可能还通过控制病毒复制本身,来实现抗感染的分子功能。

逆转录病毒(典型的包括HIV-1、小鼠白血病病毒MLV、马传贫病毒 EIAV等)复制周期的最后步骤称为出芽,即病毒的核酸和蛋白组装成病毒颗粒并经过细胞膜释放到细胞外。

逆转录病毒出芽需要“绑架”宿主细胞的MVB系统,利用其蛋白质转运的功能,将病毒颗粒运送出细胞。而病毒为了能开启这个“后门”,随身也佩戴了“钥匙”(例如HIV-1利用其p6蛋白的PTAP基序、MLV利用其p12蛋白的PPPY基序、EIAV利用其p9蛋白的YPDL基序等),打开MVB中运输必需内涵体分选复合物(ESCRT)这把“锁”,进而安全“出境”。

在研究员唐宏指导下,研究生达琦和博士杨选明发现,HIV-1出芽过程中,PTAP“钥匙”要打开的其中一把“锁”叫作ESCRT-I复合体,其“锁芯”除了之前发现的Tsg101、MVB12和VPS37C等蛋白组成的“珠簧”外,还有TBK1。

这一发现令人惊愕和费解,研究人员花了近5年时间,终于搞清楚TBK1这个“锁簧”是如何工作的。

首先,位于ESCRT-I复合物中的TBK1并不影响MVB的超微结构和正常生理功能,但TBK1的多寡及其激酶活性的高低与HIV-1出芽速度成反比。更有意思的是,TBK1对病毒出芽的调节功能,只针对携带PTAP“钥匙”的HIV-1,MLV、EIAV均不受其控制。

更重要的是,TBK1对HIV-1出芽速度的控制,并不依赖于其激活干扰素等抗病毒信号通路,而是通过特异的磷酸化VPS37C实现的。因此,这项研究揭示了天然免疫调控激酶TBK1在抗病毒过程中的一个全新功能,即除了产生干扰素之外,TBK1还可能直接参与到病毒复制周期中。

该研究还提出许多基础研究与临床治疗关心的问题,例如在HIV-1感染的细胞中,位于ESCRT-I复合物中的TBK1激酶活性是如何被启动的,以及人们如何利用TBK1在ESCRT中的抑制活性,实现或者辅助抗病毒治疗等。

该项研究得到了生物物理所研究员高光侠、美国加州大学洛杉矶分校教授程根宏、北卡罗来纳大学教授苏立山的合作支持。该项目得到了国家自然科学基金委、科技部和中科院的资助。

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