检查后的红灯

然而，在不足一月之后，1982年3月WHO疟疾化疗科学工作组日内瓦全体会议，讨论2月在中国签订的研究合作计划，只确认青蒿琥酯作为治疗脑型疟的优先开发项目，同时提出了对该制剂生产工艺的关切；并向我方提出将派FDA（美国食品药物管理局）技术人员访华，进一步了解药厂生产与管理方面的情况。

为迎接WHO及FDA人员前来进行GMP检查，青蒿素指导委员会拨出专款，支持桂林第二制药厂生产青蒿琥酯的粉针剂车间和昆明制药厂生产蒿甲醚的油针剂车间进行技术改造。科研机构派专家协助药厂培训技术骨干，建规立制。在临床研究方面，北京中药所和广州中医学院合作，进行了青蒿素栓剂的I期临床试验研究。

1982年9月21?28日，根据WHO的提议并经我国政府批准，美国食品药物管理局(FDA）检查员在WHO人员陪同下，到昆明制药厂和桂林第一、二制药厂进行GMP检查。

对桂林制药二厂的检查结论是：生产青蒿琥酯静脉注射针剂车间不符合GMP要求，其生产的制剂不能用于中国以外地区的临床试验。对昆明制药厂的结论与之类似。

为了尽快生产青蒿琥酯针剂以便国外进行临床试验，中方又让他们对被认为当时国内条件最好的上海信谊制药厂进行核查，可结论还是一样。

这一次核查，中方官员和药厂人员为数不多的收获就是近距离地接触到GMP，从FDA检查员那里了解到GMP的主旨是以严密规章制度、科学生产管理方法，来保证药品质量合乎标准、安全有效。

由此，我国与WHO的合作亮起了红灯，影响了制剂生产，也影响到临床研究。

两年纷争

“事态严峻，情势紧迫！”

在时任卫生部科技局局长、青蒿素指导委员会主任委员陈海峰约见WHO疟疾化疗科学工作组秘书交换意见后，WHO提出两条可供选择的替代方案：一，由中国新建一个符合GMP的生产青蒿琥酯针剂的车间，但国际注册可能要推迟3?5年；二，中国与国外合作，利用国外设备加工一批符合GMP标准的制剂，尽快完成国际药物注册所需的研究，中国国内则加快建立GMP车间以备后用。

我国青蒿素指导委员会选择了方案二，认为争取时间尽快完成药物国际注册乃为上策，并于1982年11月11日致函WHO疟疾化疗科学工作组，并希望WHO提出具体的合作研究单位与合作计划方案。

1983年1月4日，青蒿素指导委员会接到复信。复信表示，考虑推荐美国华尔特里德陆军研究院与我国合作青蒿琥酯的开发研究。

由于双方在具体条款上难以达成一致，直到1984年10月才达成合作草案，历时近两年。在此期间，“国外研究青蒿素的势头之快令人感到吃惊！”

1982年，瑞士罗氏药厂对青蒿素进行了人工全合成。美国华尔特里德研究院已分离出青蒿素并测定了理化常数。曾于1981年10月来华参加青蒿素及其衍生物学术报告会的印度、英国等国专家，在回国后也进行了青蒿引种栽培、育种和种植试验、青蒿素药理学研究等。

本刊记者所获得的资料显示，WHO热带病处官员当时曾明确警告，“你们研究的东西有被别人抢走的危险”。“目的是敦促我方不要在《协议书》问题上与美国讨价还价，实际上也是挑明了：你们已经没有什么密可以保了。”

虽然，后来我方被迫请求WHO出面要求外方尊重中国的发明权。“这种‘劝说’是徒劳的，因为我们已经将青蒿素及其衍生物的发明公开了。”

最终由WHO协调的中美机构合作，经过两年反复纷争之后，仍“以没有谈判而结束谈判”。

蒿乙醚风波

之后，还发生一起“蒿乙醚风波”。

1986年4月，世界卫生组织改变了与中国合作的初衷，单方面决定开发蒿乙醚。他们不顾中国已注册的一类新药蒿甲醚抗疟效果比蒿乙醚高1倍的事实，在WHO 疟疾化疗科学工作组日内瓦会议上把蒿乙醚作为重点药物，制定了全面开发计划。

中方事后获悉，WHO官员作出该决定的依据是一个错误情报。

“这一情报的来源，据说是从中国一位科学家个人通信获得的”。“WHO开发蒿乙醚，实际上是与中国合作缺乏信心，这也就不难理解为什么谈判两年没有结果了。”《迟到的报告》专著如此表述。

WHO后来在与荷兰ACF公司合作研究过程中发现“蒿乙醚对动物的神经毒性很大”，这与先前坚持的“蒿甲醚毒性大，蒿乙醚无毒”的推断刚好相反。

此后几年，由于我国制药企业虽然生产了青蒿素产品，但因为生产条件未达国际GMP标准等原因，中国的青蒿素类抗疟药物一直难以走出国门，为全球尤其是非洲疟疾多发地区的患者提供服务。

在WHO采购的青蒿类产品名单里，较长时间里都没有中国企业的名字。

《迟到的报告》专著也提到，“由于我们公布了青蒿素和衍生物的化学结构，就失去它的发明专利权，人家就可以不买我们的帐，一边与我们洽谈合作，另一边自己就干起来了??‘往者不可谏，来者犹可追’。通过与国外的‘合作’，我们学会思考，知道自己的薄弱之处。”

广州中医药大学首席教授、青蒿研究中心主任、原“5-23项目”青蒿素类药临床研究主持人李国桥对《望东方周刊》说：“在与WHO合作过程中，我们也学到了一些新东西，而且也看到了不足、明确了方向。WHO派专家来华举办培训班，对推进药物研究起到很大的作用。”

复星医药集团新闻发言人周依亭对《望东方周刊》表示，“药品的国际质量认证是进入全球药品市场的先决条件，活跃在这一领域的企业是国际制药巨头，与他们相比我国药企才刚刚起步。”

为什么是诺华？

由于我国疟疾发病率低，要体现我国复方抗疟新药的真正价值，造福全球疟疾流行区的民众，就必须让其进入国际市场。我国多部门都曾为此进行多种尝试，但1990年以前，中国的复方抗疟药物一直没有走出国门。

为了让复方蒿甲醚“国药出洋”，“不再捧着金饭碗要饭”，军科院周义清团队四处奔波寻找合作伙伴的历程。周义清后来找到了中信公司。

一些已公开信息表示，时任中信公司总经理的王军，不顾公司内部分歧，拍板支持了这个国家项目：“我们要有利可图，但不能唯利是图！”

在我国政府和科学家感到心急之时，瑞士汽巴—嘉基公司（诺华公司的前身）表示，看好青蒿素类药物的前景。

1990年3月9日，中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂（蒿甲醚-本芴醇复方）项目的商务代表，在国家5部委支持下，与瑞士汽巴－嘉基公司（现为诺华公司）进行合作开发谈判。

吸取了上一次丧失青蒿素专利保护的教训，中方这一次为蒿甲醚-本芴醇复方申报了的专利保护，1990年申报中国专利，1991年申报国际专利。

1994年9月20日，诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》，同年10月17日得到国家科委的批准。

经过了长达15年的国际科技合作，诺华公司投入资金按国际新药研发标准在世界各地重新对该复方进行研发评价、并进行国际注册。重新研发评价的最终结论是，中方科学家原来所做的全部研究实验数据都经得起国际机构的重复。

虽然我国当时项目实验室所用的测试仪器有的甚至是不同厂家产品的组装货，但是测试结果比对方平均高达14倍。为此诺华公司派人到我方实验室对实验过程中进行实地考查，并配制系列未知血样分别由两家国外实验室进行测试，最终仍证明我方实验数据准确可靠，外方最终不得不承认我方“建立的实验方法符合国际标准”。

我国科学家的技术水平，以及研发抗疟复方药物的能力终于赢得国际尊重。经过这些学术、技术的较量后，蒿甲醚－本芴醇复方的合作开发从“风险研究阶段”到双方签订正式“国际合作协议阶段”。

蒿甲醚-本芴醇复方产品冠上瑞士诺华的商品名后，2002年已被载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药，被WHO、无国界医生组织（MSF）、全球基金（GFATM）推荐为援助用药。

《迟到的报告》评价说：“它是迄今为止，中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作，使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例。”