摘要: 在人和动物模型研究表明辛伐他汀除了降低胆固醇的水平和减少缺血性心脏病发生的作用外,还可以减少骨质疏松性骨折的风险。众多学者对他汀类药物对骨代谢的影响进行了大量的实验研究,大多数研究结果都肯定了辛伐他汀具有促进骨形成和或抑制骨吸收的作用,但由于他汀类药物代谢特点及实验设计的不同,也有部分实验未能得出相同的结论。进一步研究分子水平他汀类药物影响骨代谢的具体作用机制,尽早开发研制对骨骼具有高度亲和力的他汀类药物是他汀类药物能否最终用于治疗骨质疏松性骨折的关键。

他汀类药物(statins) 是最近20 年治疗高胆固醇血症的新药,因为该药疗效显著,不良反应小,耐受性好,受到临床应用的重视和好评。近年来发现以辛伐他汀( simvastatin) 为主的他汀类药物可促进成骨细胞增殖,骨形成增加,但其确切的机制尚不清楚。医学界开始高度关注该药在骨质疏松性骨折方面的应用研究,现认为他汀类药物属于32羟基32甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂, 通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成,临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病。与此同时,他汀类药物同样具有激活成骨细胞,促进骨合成代谢作用,并且不同浓度剂量对骨合成代谢作用也不同,这一特性为临床治疗骨质疏松骨折提供了新的思路,并成为目前研究成骨作用的一个热点。现就其研究进展综述如下。

1 　实验研究进展

111 　体外实验研究进展

早在1995 年,学者们在骨质疏松症研究中发现,他汀类药物能降低实验兔类固醇诱导的骨量丢失。1999 年Mundy 等[1 ] 为获取促进成骨细胞分化和骨形成的物质,对3 万种天然或人工化合物进行动物实验筛选,结果发现他汀类药物是惟一的具有激活成骨细胞,促进骨合成代谢作用的药物。随后Sugigama 等[2 ] 进行了更深入的研究,在骨肉瘤细胞培养中发现辛伐他汀和洛伐他汀能激活BMP22 的启动子,因BMP22 是BMP2家族中的一员,它对成骨细胞分化和骨形成起重要的作用,从而进一步证实了他汀类药物的成骨作用,同一实验中还发现普伐他汀对BMP22 的启动子无激活作用。在国内,白宇等[3 ] 在观察辛伐他汀对体外培养的人骨髓基质干细胞( Human Bone Marrows cells ,hBMCs) 成骨分化功能的影响,探讨其刺激成骨的作用机制中发现1 ×10 - 7 mol·L - 1 辛伐他汀能够促进人的骨髓基质干细胞成骨分化,此种促进作用可能与辛伐他汀增加其分化过程中相关转录因子的活性有关。蔡俊等[4 ] 在观察辛伐他汀成骨分化功能的影响时发现实验组与对照组比较,实验组Cbfa 1 蛋白表达水平增高,ALP 比活性增高且骨钙素含量增加。

结论1 ×10 - 7 mol·L - 1 辛伐他汀能够促进人骨髓基质干细胞成骨分化,此种促进作用可能与辛伐他汀增强其分化过程中相关蛋白的表达有关。余向前等[5 ] 通过对人的骨髓基质细胞体外发现辛伐他汀通过促进成骨细胞相关基因的表达,从而促进hBMSC成骨分化,同时具有抑制细胞增殖作用。

112 　体内实验研究进展

去卵巢大鼠是体内实验应用最多的模型,关于他汀类药物成骨作用的研究,在国内外均有报道,其中国外在辛伐他汀药物的剂量使用上作了较深的研究,如Wilkie 等[6 ] 的研究很小剂量(011 mg·kg- 1 ·d - 1 ) 西立伐他汀即可提高去卵巢大鼠密质骨的强度,且显著提高骨密度、骨形成率及骨钙素的水平。Oxlund 等[7 ] 以较高剂量(20 mg·kg- 1 ,每天2 次)辛伐他汀干扰去卵巢大鼠3 个月,通过检测骨生物力学、骨组织形态学及骨密度等指标发现辛伐他汀在促进大鼠骨形成增加密质骨骨密度的同时,抑制松质骨骨量的丢失。Skoglund 等[8 ] 观察了高剂量辛伐他汀(120 mg·kg- 1 ·d - 1 ) 对小鼠股骨骨折愈合的影响,发现骨折愈合中期(14d) ,给药组骨痂量及抗压强度均高于对照组,而到骨折愈合后(21d) 两者没有区别。

Sibel 等[9 ] 发现辛伐他汀在治疗骨折中有显著的积极影响。在辛伐他汀治疗组骨母细胞的形成和分化是增加的,新的毛细血管和钙化形成的增加说明骨折愈合速度的加快。Saraf SK等[10 ] 在21 只兔子中,使左股骨骨折并用基尔希纳氏钢丝固定。一组用辛伐他汀(120 mg·kg- 1 ·d - 1 ) 灌胃,另一组不附加药物作为对照组,这两组在4、8、12 周经放射学、组织学、形态学、生物力学上评价,研究不同参数分析表明,追踪观察辛伐他汀治疗组在4、8 周改善骨折愈合,而在12 周统计学上差异无显著性。结论为辛伐他汀在早期增加骨折愈合过程。Adah F 等[11 ]

利用磷酸三钙赖氨酸给药系统在股骨损伤鼠的模型中,研究他汀类药物和万古霉素双重给药治疗骨折愈合过程中的影响时发现,持续给予他汀类药物可以显著增加成骨活性。Skoglund B 等[12 ] 在一项研究中,辛伐他汀给药方式为:一种是皮下注射,另一种是直接应用于骨折局部。每日皮下注射组在各种参数方面检查对骨折没有影响,而辛伐他汀直接应用于局部在骨折愈合的生化参数方面有显著作用。

在国内郑杰、姚树生等[13 ,14 ] 通过体内给予不同剂量(10 、20 mg·kg- 1 ·d - 1 ,给药4 周) 的辛伐他汀干预去卵巢SD 大鼠后,体外培养骨髓基质干细胞,检测其增殖及向成骨细胞分化的能力,发现辛伐他汀不能显著促进去卵巢大鼠BMSC 增殖,但能促进去卵巢大鼠BMSC 向成骨细胞分化和矿化,而两种剂量辛伐他汀作用效果差异无显著性。叶伟胜等[15 ]对去卵巢大鼠术后间断给予辛伐他汀(5 mg·kg- 1 ·d - 1 ,给药14 d ,停药28 d ,再给药14 d) 3 个月后给予辛伐他汀组骨矿含量和骨密度均明显高于单纯手术组,骨组织形态计量学检测提示辛伐他汀具有刺激骨形成作用,但同时也有促进骨吸收作用。于顺禄等[16 ]观察到他汀类药物通过促进骨组织形成与加快骨转换,能阻止去卵巢大鼠股骨下端组织的快速骨量丢失。梁春雨等[17 ] 亦发现辛伐他汀可显著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密度,具有促进骨折愈合的作用。张柳等[18 ] 发现辛伐他汀体内对OVX 大鼠具有明显的促进骨形成、加快骨折愈合的作用,加速编织骨向板层骨的演变,而且与BMP22 的表达有显著相关性。