虽然大多数体内实验都已肯定他汀类药物具有成骨和抑制骨吸收作用,但也有一部分实验得出不同结论。如国外Maritz 等[19 ] 的实验更加细致地分析了口服12 周3 种他汀类药物及不同剂量的辛伐他汀对正常和去卵巢大鼠骨密度及骨量的影响,结果发现:他汀类药物降低鼠的骨密度,高剂量(20 mg·kg- 1·d - 1 ) 的辛伐他汀同时刺激骨形成和骨吸收,而在去卵巢大鼠无类似发现,辛伐他汀对骨转换和骨代谢确实有刺激作用,但不能阻止去卵巢大鼠骨量的丢失。Hughes A 等[20 ] 研究在一个骨质疏松的大鼠模型中皮下注射西立伐他汀(0105 mg·kg- 1 ·d - 1 )和罗苏伐他汀(2 或20 mg·kg- 1 ·d - 1 ) 3 周,仅轻度预防皮质骨和松质骨的丢失,没有增加骨形成率,研究表明此影响不是增加骨形成而是由于抑制破骨细胞介导的骨再吸收。Stechow 等[21 ] 的实验同样对辛伐他汀体内给药能否刺激骨形成能够提出了质疑,在对小鼠行去卵巢术5 周后口服辛伐他汀(10 mg·kg- 1 ·d - 1 ) 8 周发现,辛伐他汀既不能促进股骨皮质骨和骨小梁的形__成,亦不能增强血清中骨钙素的水平。田发明等[22 ]对辛伐他汀大鼠体内给药21 d 后观察大鼠骨量和骨髓干细胞的增殖和分化无显著改变。所以,他汀类药物有无成骨和抑制骨吸收作用仍需进一步研究。

2 　对骨形成影响的临床研究

Schoofs 等[23 ] 对3469 例55 岁以上个体的调查显示,长期服用他汀类药物患者椎骨骨折危险度降低,其中50 %患者随用药时间的延长(超过1 年) 骨折危险度进一步降低,而服用普伐他汀和非他汀类降血脂药物者骨折发生率则降低。Rejnmark 等[24 ] 对8年间6660 例髋骨骨折病例及33274 例对照组病例进行回顾性临床调查,发现服用他汀类药物可降低髋骨骨折发生率, 且两者之间存在量效关系。Lupattelli 等[25 ] 研究40 例高胆固醇血症的绝经后妇女口服辛伐他汀(40 mg·d- 1 ) 2 年对椎骨和髋骨BMD 在8 个月和24 个月后均有显著增加(腰椎BMD 8 个月时增加117 % ,24 个月时增加313 %;髋骨BMD 8 个月时增加116 % ,24 个月时增加217 %)而低脂饮食控制的对照组椎骨和髋骨BMD 在8～24个月时均有轻微下降。Bauer 等[26 ] 在小样本量患者中发现他汀类药物可以减少髋骨骨折的风险,而其他降脂药物没有此作用。Wang 等[27 ] 、Meier 等[28 ] 在大量病例对照研究中发现他汀类药物对骨折愈合有促进作用。给予他汀类药物的一组患者与给予其他降脂药物或者对照组的患者相比,可以减少骨质疏松性骨折。部分学者对他汀类药物降低骨折发生率持有异议。Ray 等[29 ] 对10 年间病例资料进行回顾性队列研究,排除患有骨质疏松症、痴呆和其他严重危及生命疾病的患者后发现,与未服用药物组相比,服用他汀类药物组髋关节骨折发生率有所降低,但与服用其他降血脂药组相比,两组髋关节骨折发生率差异无显著性。Van Staa 等[30 ] 对英国综合医疗研究数据库进行文献统计,研究服用他汀类药物于前臂、髋关节、椎骨骨折发生率之间的关系,认为目前临床使用的他汀类药物剂量与降低骨折发生率没有相关性。Hatzigeorgiou 等[31 ] 报道一项最新的回顾性荟萃分析发现,他汀类药物可降低髋部骨折的风险。然而,类似论断在前瞻性试验及随机对照研究中却未得到证实。因此,今后有必要设计大样本的随机对照的安慰剂双盲试验来进一步研究他汀类药物对骨代谢的作用。

Solomon 等[32 ] 回顾339 名绝经后妇女,用药组162 名,阴性对照组177 名。结果显示用药组髋部BMD 亦有增高趋势。Montagnani 等[33 ] Simvastain (40mg·d - 1 ) 治疗30 名绝经后伴高脂血症妇女,等样本对照组,历时1 年;脊柱、股骨、股骨颈BMD 升高,且有脊柱BMD > 股骨BMD > 股骨颈BMD 的趋势。然而,Tikiz 等[34 ] 前瞻观察研究Simvastain (20 mg·d- 1 )治疗38 名绝经后伴高脂血症妇女历时3 个月;血清骨碱性磷酸酶(BALP) 及OCN 显著升高,CTX 无明显改变,肿瘤坏死因子( TNF2α) 水平显著降低,且TNF2α与BAP、OCN 呈负相关;认为Simvastain 具有骨合成代谢作用,但不影响骨吸收。Pasco 等[35 ] 对美国东南部某一社区1375 名妇女(其中573 人发生过骨折,802 人未发生过骨折) 的问卷调查显示,在控制了年龄、体重用药、生活方式等多种影响因素后,服用他汀类药物的妇女较未服用者股骨处BMD 增加3 % ,股骨颈、脊柱及全身骨折的危险性明显降低约60 %。

3 　问题与展望

综上所述,他汀类药物是目前已知的成骨作用较强的药物,在治疗和预防骨质疏松方面有着不可忽视的作用,其前景令人期待。但是,他汀类药物在实验研究和临床应用上也存在许多问题。首先,他汀类药物对骨代谢影响的分子水平具体作用机制尚未明确,而调节成骨细胞和破骨细胞代谢的转录因子和胞内信号传导途径均可能参与他汀类药物对骨代谢的调节。其次,完善实验设计,使体外培养体系尽量接近体内生长环境;体内实验应重点研究不同给药剂型、剂量、途径对骨代谢的影响。再次,还应提高他汀类药物的生物利用率。虽然他汀类药物的临床应用还存在一些问题,但是随着实验技术的不断完善,临床应用经验的不断丰富,他汀类药物定会在临床骨质疏松治疗上开辟新的天地。