非霍奇金淋巴瘤（NHL）是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤，现已占我国常见恶性肿瘤发病率的第八位；在美国2008年估计有66 120例新诊断NHL患者，占第五位。在过去的十年间，尽管新的治疗策略在一定程度上提高了淋巴瘤的疗效，但仍有部分淋巴瘤采用常规治疗方案不能被治愈。随着对淋巴瘤生物特点认识的提高，近年NHL靶向治疗药物研究领域非常活跃。为此，本报特约林桐榆教授盘点2008年NHL靶向治疗的最新进展，自本期起将分为四部分（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、惰性NHL及T/NK细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展）陆续刊登。
“抗CD22的单克隆抗体Epratuzumab联合RCHOP是一线治疗DLBCL非常有潜力的方案，其与同位素或抗肿瘤抗生素共价连接而成的衍生物已成为治疗复发、难治DLBCL有前途的新药。多种新的CD20单克隆抗体包括R05072759、Ofatumumab和Atumumab均显示其可能超过利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的疗效。
来那度胺、Temsirolimus、MGCD0103、SGN-40、SB-743921和Darinaparsin均对复发、难治B细胞NHL有较好疗效。”
单抗类药物的研发积极展开
抗CD22单抗：Epratuzumab、90Y-Epratuzumab和CMC-544
抗CD20单抗：R05072759、Ofatumumab和Atumumab
抗CD40单抗：SGN-40
抗CD22单抗 ER-CHOP方案与衍生新药治疗潜力大
Epratuzumab治疗复发、难治NHL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已证实其对NHL有效且安全，单药治疗有效率为15%。
Epratuzumab/利妥昔单抗联合治疗有效率超过50%。2008年Micallef等报道了ER-CHOP一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅱ期多中心临床研究。78例CD20和CD22阳性患者采用常规3周R-CHOP联合Epratuzumab（360mg/m2）方案治疗的有效率达95%，其中完全缓解（CR）率为62%；1年的无事件生存率（EFS）为85%。主要血液毒性为粒细胞减少或血小板缺乏，非血液毒性与RCHOP方案相似，有3%的治疗相关死亡率。该研究表明，ER-CHOP方案一线治疗DLBCL非常有潜力。目前正进行其治疗NHL的Ⅲ期临床研究。
Morschhauser等进一步介绍了90Y-Epratuzumab治疗难治、复发NHL的多中心临床研究，61例患者总有效率为64%；CR率为49%，其中滤泡性淋巴瘤（FL）、DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者CR率分别为62%、30%和21%；其治疗存在巨大病灶、LDH升高、既往给予骨髓移植或对以前治疗无效患者的疗效较差。主要毒性为骨髓抑制，其他非血液毒性包括过敏、恶心等消化道反应。
CMC-544（inotuzumab ozogamicin）为抗肿瘤抗生素calicheamicin与抗CD22单抗共价连接的新药。在对CD22阳性的B细胞NHL患者进行的第1阶段剂量增大试验中，该药最大耐受剂量为每4周1.8 mg/m2，且治疗FL和DLBCL有效。2008年ASH会议报道了inotuzumab ozogamicin加利妥昔单抗治疗复发或进展的FL和DLBCL的临床试验。共61例患者可评价该方案治疗的安全性，其中30例（16例FL，14例DLBCL）患者可评价其疗效。因不良事件（AEs）停止治疗的患者为20%（8例血液学AEs、5例肝功能异常）；发生3～4级AEs的患者为5%。FL和DLBCL患者 6个月无进展生存率（PFS）分别为100%和66%。初步疗效支持继续进行该方案治疗难治FL和DLBCL治疗的临床研究。
抗CD20单抗 疗效初现，治疗难治患者有希望
R05072759(GA101)是第一个进入临床试验的人源化和糖基化CD20单抗。体内外研究发现，与利妥昔单抗相比，糖基化能显著增加抗体依赖性细胞毒性（ADCC），R05072759疗效优于利妥昔单抗。临床Ⅰ/Ⅱ期研究选择24例无有效治疗手段的CD20阳性的恶性肿瘤患者给予R05072759单药治疗。剂量为50～2000 mg，12例可评估疗效，所有患者以前均接受过平均4个疗程的利妥昔单抗治疗。在治疗后第85天，已有7例缓解，CR率为25%（3/12例）， 部分缓解（PR）率为33%（4/12例）。初步证实R05072759是一种新型的增强ADCC效应的Ⅱ型抗CD20单抗，且显示出类似利妥昔单抗的安全性，对于难治患者的疗效充满希望。
正在进行临床试验的抗CD20单抗还包括葛兰素史克和Genmab公司合作开发的Ofatumumab（Arzerra）和Atumumab。在Ofatumumab治疗复发或难治FL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，其毒性与利妥昔单抗类似，14例既往接受利妥昔单抗治疗的患者中仍有8例显示疗效。其治疗NHL的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行中。Atumumab也正用于DLBCLⅡ期以及氟达拉滨和alemtuzumab治疗失败的慢性淋巴细胞白血病的Ⅲ期临床试验。
