联合靶向治疗药物研究持续升温

靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究的热点，相信仍会成为今年的研究热点。各大公司和研究机构将会继续投入大量人力和财力进行靶向药物的开发研究。如针对调节细胞生长、增殖和存活的重要蛋白激酶mTOR的信号传导抑制剂雷帕霉素衍生物RAD001（Everolimus）、组蛋白去酰酶抑制剂等的研究都已显示了较好的临床疗效。其他如HKI－272联合曲妥珠单抗（T）、血管生成抑制剂联合抗HER2单抗、TL（拉帕替尼）联合等靶向药物间的联合，以及靶向药物联合化疗或内分泌药物也会成为研究重点。

关键词1：人表皮生长因子受体-2（HER2）

“曲妥珠单抗、拉帕提尼和帕妥珠单抗——三种针对HER2的靶向药物优势互补。”

曲妥珠单抗（Trastuzumab,T）  曲妥珠单抗靶向治疗是乳腺癌治疗领域的一项重大突破性进展。该药单用有效率为11%~36%，与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

共有４项关于曲妥珠单抗的临床研究，入选患者总数超过13 000例。这些研究的结果表明，曲妥珠单抗可使早期乳腺癌患者复发风险降低36%~52%，死亡风险降低33%，不同亚型的HER2阳性患者均能获益。

拉帕替尼（Lapatinib,L）  拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2。在体外实验中,L对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，L联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为L联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为，拉帕替尼治疗乳腺癌有潜在的临床价值。

由中国医学科学院肿瘤医院牵头的L联合卡培他滨用于蒽环、紫杉类以及T治疗失败的晚期乳腺癌的注册临床试验已经完成入组，初步结果显示具有很好的疗效。另外，L对比T辅助治疗乳腺癌的临床试验将证实L在辅助治疗中的作用。

帕妥珠单抗（Pertuzumib,B）  帕妥珠单抗（P)是一种重组的单克隆抗体，与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释P抑制HER2低表达肿瘤的生长的原因。

PT联合治疗HER2过表达转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果显示，在33例可评价疗效的患者中，完全缓解（CR）1例（3%），部分缓解（PR）5例（15%），稳定（SD）≥6个月的7例（21%），SD＜6个月的10例（30%），进展（PD）10例（30%）。该研究表明，PT联合治疗疗效及耐受性较好。

关键词2：血管内皮生长因子（VEGF）

“贝伐单抗联合化疗对晚期乳腺癌疗效优于单用化疗。”

血管内皮生长因子（VEGF）在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。

针对VEGF-A亚型的贝伐单抗（Bevacizumab,B）对经多程化疗的转移性乳腺癌有效。美国的Miller组织了一项比较紫杉醇联合B与单用紫杉醇治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（E2100）。该研究共入组722例患者，结果表明，与单药组相比，紫杉醇联合B显著延长了患者的无进展生存率（PFS，5.9月 vs.11.8月，P<0.001），同时，显著提高了客观有效率（ORR，21.2% vs. 36.9%，P<0.001），但两组患者的OS相似（25.2月 vs. 26.7月，P=0.16）；Ⅲ和Ⅳ级高血压、蛋白尿、头痛、脑血管缺血、感染等发生率联合组显著高于单药组。

该研究是第一个证实抗血管生成药联合化疗治疗晚期乳腺癌的效果显著优于单用化疗的Ⅲ期临床试验，具有里程碑意义，为晚期乳腺癌，特别是为难治性晚期乳腺癌提供了一种新的治疗方案。

来源:医师报