4．不良反应情况

（1）不良反应临床表现

全部病例报告临床表现较为一致，主要为乏力、纳差、尿黄，皮肤瘙痒，大便颜色灰白，体征可见皮肤巩膜黄染，部分可见皮肤抓痕，少数病例（2例）出现肝脏增大，仅有2例做了嗜肝病毒排查（阴性），2例肝穿刺均示肝内胆汁淤积。部分病例肝功能检测实验室数据为：丙氨酸氨基转移酶（ALT）98～399U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）47～428 U/L，γ－谷氨酰转肽酶（GGT）188～231 U/L，碱性磷酸酶（AKP）275～317 U/L，总胆红素（TBil）23.2～169μmol/L，直接胆红素（DBil）9.2～103μmol/L。

（2）不良反应名称

47例报告中不良反应名称为胆汁淤积型肝炎10例，其余37例的不良反应名称是肝损害、肝功能异常、肝炎及其相关临床表现。

（3）发病时间和住院时间

全部病例发病时间3～154天，平均发病时间为35天，大部分（74.5%）在用药后3～9周出现不同程度的肝损害表现；根据有不良反应结局时间记录的26例报告统计，患者住院时间为7～60天，平均住院时间34天，其中住院时间集中于3～9周者，占76.9%。

（4）不良反应结果

经停药，对症治疗，患者预后情况良好。47例报告中，好转26例，治愈21例，无死亡病例。

5．导致肝损害的可能因素分析

（1）目前，47例病例报告原患疾病基本在说明书规定的范围，但存在超剂量、超疗程用药问题，这些原因均可能增加肝损害不良反应发生的风险。

（2）机制研究的文献报道

检索中国生物医学文献数据库和中国知网数据库（1990年～2008年6月），有关壮骨关节丸文献共计28篇，其中不良反应报道共19篇（67.9%），有关肝损害的病例报告13篇（68.4%），包括机制研究1篇[1]。早期有关壮骨关节丸引发肝损害机制的研究，对早期公布的八味药（淫羊藿、独活、熟地、鸡血藤、木香、狗脊、川断、骨碎补）分别进行了传统中医文献检索，除独活具有小毒，其他成分均无明显肝毒性记载[2-3]。据现代中药药理学毒理研究提示，该方剂中至少已发现2种成分可造成实验动物（大鼠和豚鼠）的肝损害。如独活含有佛手柑内酯、欧芹酚甲醚、欧芹属乙素、异补骨脂素和花椒毒素等，动物实验提示，无论是急性毒性试验还是长期毒性试验均可引起实验动物的肝毒损害，其病理变化为肝细胞混浊肿胀，脂肪变性和急性出血性坏死，如花椒毒素以1～2mg/kg剂量给豚鼠连续用药5个月可使其肝脏坏死[2-4]。另一味中药淫羊藿给药3天，小鼠即出现呕吐、纳少、活动减少，给药15天处死，可见肝脏脂肪变性[3-4]。当然，单一成分的药理研究结果不能等同于方剂的作用，对于其引起肝损害不良反应的机制还有待于进一步研究。

（三）相关建议

国家中心病例报告数据库数据分析提示，壮骨关节丸与肝损害的关联性较为明确，发生机制尚待进一步研究。故建议临床医师在选择用药时，应进行充分的效益/风险分析，注意辨证施治，用药过程中密切监测肝功能，肝功能异常或特异体质者慎用。建议患者应严格遵医嘱用药，避免大剂量、长期连续用药；一旦出现纳差、尿黄、皮肤黄染等症状应及时停药就医。建议相关企业开展肝损害不良反应发生机制的深入研究，采取有效措施做好壮骨关节丸的使用和安全性问题的宣传和培训，促进医生、患者的合理用药。

参考文献：

[1] 邓培媛等.壮骨关节丸致肝损害30例报告[J].中国新药杂志,1996,5（3）:212-214.

[2] 陈贵廷.本草纲目通释[M].北京学苑出版社,1992:517,568.

[3] 冉先德.中华药海[M].哈尔滨出版社,1993:76,78,654.

[4] 李广勋.中药药理毒理与临床[M].天津科技翻译出版公司,1992:94,391.

第一期《药品不良反应信息通报》相关内容

壮骨关节丸与肝损害

壮骨关节丸用于治疗退行性骨关节病。近年来，国家药品不良反应监测中心收集到的病例报告和文献报道中，关于使用壮骨关节丸引起的可疑药品不良反应病例报道主要为肝损害、高血压和过敏性疾病等，其中肝损害110例，高血压38例。壮骨关节丸引起的肝损害主要为胆汁瘀积型肝炎。典型病例如下：

一女性患者，47岁，因类风湿性关节炎，1995年5月开始服用壮骨关节丸6g，每日二次，服药 30 天后，出现乏力、尿黄如浓茶色，皮肤黄染，伴明显皮肤瘙痒，大便呈灰白色。6月份入院治疗，化验检查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒学标志均呈阴性。肝穿病理检查提示胆汁瘀积型肝炎。停用壮骨关节丸，静脉滴注强力宁、胸腺肽，口服肝泰乐治疗，50天后，肝功能恢复正常出院。

现有资料提示壮骨关节丸可能引起肝损害。建议壮骨关节丸应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治疗期间应注意肝功能监测。

有关生产企业请按规定收集报送以上药品所有不良反应报告和信息

通报所列信息来自国家药品不良反应监测中心数据库。本信息通报是及时反馈国家药品不良反应监测中心掌握的有关药品安全隐患的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据现有数据提供的客观信息反映，不作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。