阿司匹林防癌：大剂量长期规律服用最好

众所周知，癌症的发生是一个多因素、多阶段、多基因改变渐进性累积的复杂过程，许多癌症的恶化是通过COX-2、Wnt/β-catenin、促分裂原活化蛋白（MAP）激酶、细胞因子和生长因子等信号途径发挥作用的。其中Wnt/β-catenin信号通路及COX-2途径与结直肠癌的发生密切相关。

2007年，Chan等报道，阿司匹林防癌效果因COX-2的表达情况而异；COX-2过表达患者规律服用阿司匹林罹患结直肠癌的危险可降低，但COX-2低表达、或不表达的患者未有此现象（P=0.02）（N EnglJ Med 2007;356:21）。

在明确了阿司匹林的防癌效果后，如何合理使用阿司匹林就成了亟需解决的问题。2008年，Chan 等报道了一项前瞻性研究，进一步探究了阿司匹林使用剂量和时间关系问题（Gastroenterology 2008；134:21）。结果显示，与不规律使用阿司匹林的人群对比，连续规律使用阿司匹林6～10年，患者结直肠癌危险显著降低（P=0.008），但若患者在4年内停止使用阿司匹林，则危险降低不明显（多变量RR=1.0）。

此外，研究者还发现，患者的受益程度与阿司匹林的平均累积剂量正相关。与从不使用阿司匹林者相比，每周服用14片以上标准剂量（325 mg）阿司匹林可使患者癌症危险降低70%（多变量RR=0.30）（P=0.004）。据此，研究者建议，规律、长期（至少6年）使用阿司匹林可降低男性结直肠癌危险，最大受益剂量为每周14片以上。但同时研究者也提示，要密切注意长期、大量使用阿司匹林带给其他系统造成的影响。

阿司匹林最佳预防剂量是否真如此述，对此争论与探索从未停止。Baron等报道，用于预防结直肠腺瘤时，阿司匹林81 mg优于325 mg；其他研究结果显示，阿司匹林>325 mg可达到最大的预防效果。另两项随机研究证实，每日300 mg、500 mg及1200 mg阿司匹林均可降低癌症危险。目前，还缺少设置多个研究终点、能够得出最佳预防剂量的随机试验。

阿司匹林使用期： 10年是否太久？

为了防癌，阿司匹林应该使用多久？是终身服用还是10年后停药。两项随机研究结果显示，只有连续使用10年以上再停药才能起到防癌效果。但没有其他研究证实这一结论。

观察性研究的证据证明，阿司匹林和其他NSAID可预防食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌结直肠癌。鉴于这些癌症多在60岁之后发病，而大多数人群的癌前病变出现在50～60岁，Cuzick建议，在通常的癌症高发年龄段之前连续服用阿司匹林，10年后该药物预防癌症的效果达到最佳。常见类型的癌症如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和肠癌等一般在60岁后出现，而这此年龄段正是阿司匹林造成内出血危险最高的时候。所以，临床医生务必重视这些情况，防止或避免不良反应发生。

此外，大剂量阿司匹林的防癌效果能持续多久，小剂量阿司匹林是否可使患者获益？这都需要研究者进行长期、连续的随访研究。

癌症诊断：须考虑阿司匹林服用情况

阿司匹林和其他NSAID原本就是经典的抗炎药物，而癌症的发生与炎症相关。因此，医生在考虑处方此类药物预防癌症时，首先应该想到的是此类药物是否会影响到癌症的诊断。

Levi等报道，在诊断晚期腺瘤样息肉（AAP）和结直肠癌（CRC）时，服用阿司匹林/NSAID在一定程度上可增加诊断的敏感性而不影响特异性（Am J Gasroenterol.2009,104:939）。该研究结果显示，当粪潜血试验阳性值为75 ng/ml时，服用阿司匹林患者的AAP/CRC检测敏感性为66.7%，而未用阿司匹林患者的检测敏感性为51.2%（P=0.2）；当粪潜血试验阳性值为100 ng/ml时，服用阿司匹林患者的AAP/CRC检测敏感性为66.7%，而未用阿司匹林患者的检测敏感性为46.5%（P=0.09）。同时不影响诊断的特异性。

尽管阿司匹林、NSAID不降低前列腺癌的发病危险（BMC Research Notes 2009，2:57）。但Fowke等报道，在隐匿性前列腺癌患者中，服用阿司匹林患者的前列腺特异性抗原水平显著下降，但前列腺体积不受用药影响（J Urol.2009,181:2064）。因此，当患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平较低时，需考虑是否为服用阿司匹林所致，以免漏诊。

防癌证据：亟需设计完善的临床试验

无论是试验较多的结直肠癌预防，还是证据不多的乳腺癌、胃癌等其他肿瘤的预防，阿司匹林在各试验中所能提供的有效证据均较少，许多关键性问题均未得出答案。这并非试验设计有问题，而是这些试验都是验证阿司匹林预防心血管疾病效果的，在设计之初就没有考虑可能需要更长期的随访以得出阿司匹林对癌症预防的影响。

试验设计最核心的因素是治疗时间和随访时间。这样才能发现各组癌症治疗的差异。但Cuzick等认为，重新设计这样的临床试验即费力又不经济，即便是在美国、英国等发达国家，政府仅将癌症研究全部预算的5%～10%投入到预防领域，其中化学预防仅占1/4。这根本无法开展人力、物力及时间成本均空前巨大的相关试验。此外，尚需确定一个合适的试验终点，因为从癌前病变随访至患者癌症发病才给予治疗是不人道的。

临床医生除了考虑阿司匹林的不良反应外，还应明确服用阿司匹林并不意味着可以忽略结肠癌及其他癌症的筛查。但这些结果提示，阿司匹林和抗炎干预将来在癌症控制策略中的占有重要地位。

来源：医师报