3　维生素D制剂及其新型衍生物

3. 1　维生素D制剂　活性维生素D是机体调节PTH分泌和甲状旁腺增生的重要物质。①它能直接与甲状旁腺细胞核内维生素D受体结合,引起维生素D受体迅速磷酸化,进而与PTH基因启动因子中维生素D反应元件紧密结合,抑制RNA聚合酶介导的PTH基因转录和蛋白合成。②它能通过减低早期c2myc基因的表达等多种途径抑制甲状旁腺细胞的增生,并促进细胞分化而拮抗甲状旁腺。③它还可促进胃肠道钙的吸收和动员骨钙释放,导致血钙升高,从而间接抑制PTH分泌。慢性肾衰竭患者由于营养不足,以及肾脏1α羟化酶功能异常,导致肾脏活性维生素D合成减少。另外,甲状旁腺维生素D受体的数目减少,活性维生素D本身对甲状旁腺细胞中维生素D 受体基因表达的上调作用也受损等。

目前,临床上应用最多的维生素D制剂是钙三醇,治疗上分为小剂量口服、大剂量口服冲击和静脉冲击治疗3种。Fischer等^{[ 11 ]}对血液透析患者进行研究,认为间断口服冲击或静脉冲击治疗,疗效无明显差别。但有很多研究表明,患者更易于接受静脉冲击治疗。此外,无论静脉还是口服冲击治疗, 与小剂量口服治疗相比, 高钙血症的发生率较低^{[ 12 ]} 。

3. 2　新型维生素D衍生物　钙三醇虽然疗效显著,但临床上常可引起高钙血症和钙磷乘积升高,导致异位钙化发生。因此,最近研究开发了一些新型选择性活性维生素D 衍生物,如222氧化钙三醇、192nor1, 25 (OH) 2D2、1α(OH) D2 等。它们疗效与钙三醇相似,能够显著降低PTH合成和释放,减少甲状旁腺细胞增生,同时无高血钙等不良反应发生。以222氧化钙三醇为例,它是维生素D3 分子22位的碳原子被氧原子替代所成。体外试验证明,它可以和钙三醇一样有效地抑制PTH的合成和分泌^{[ 13 ]}。但由于它与维生素D结合蛋白的亲和力仅为活性维生素D的1 /300～400,这不仅使其从血循环中清除极快而且使组织细胞对它的摄取较活性维生素D更多、更短暂。此外,由于222氧化钙三醇在肠道和骨骼中存在的时间很短,因此不易产生高血钙。

4　其他药物治疗

4. 1　去铁胺　用于治疗低转运性骨病,包括骨软化和无力性骨病,其中“铝中毒”为其主要原因之一,治疗方案包括停止使用维生素D制剂和磷结合剂,透析中使用反渗水,以及使用去铁胺治疗。去铁胺可与铝结合,动员骨铝进入血液,经血液透析或腹膜透析加以清除。一般去铁胺去除骨铝后,才好使用维生素D制剂,否则铝会阻止1, 25 (OH) 2D3 对骨矿化的促进作用。

4. 2　二膦酸盐　二膦酸盐类抗代谢性骨病药物本来是广泛用于恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症、骨瘤,以及绝经后妇女骨质疏松的预防等。然而近年来,人们逐渐发现该类药还可以用于CKD所致的高转运性骨病和肾移植后骨病。目前研究表明,二膦酸盐能够减少高转运状态下的骨质丢失。但对于低转运骨病和骨钙化障碍患者使用该类药时却可以加速骨病进展。Fan等^{[ 14 ]}认为,患者若已存在骨量减少或骨质疏松,就无理由使用该类药物。

4. 3　重组生长激素　生长激素能刺激软骨细胞的生长,并通过刺激成骨细胞和破骨细胞分泌直接或间接提高骨转化,诱导胶原细胞合成。Kotzmann等^{[ 15 ]}研究维持性血液透析伴有肾性骨病患者发现,应用重组生长激素治疗12个月后,患者的骨转化发生明显改善,提示重组生长激素对骨形成有影响。

4. 4　骨形态发生蛋白7　骨形态发生蛋白7正处在研制阶段,它对肾性骨病有多种疗效,它可以影响成骨细胞的形态和数量,抑制骨重吸收,增加骨形成。最近还有研究发现,骨形态发生蛋白7可增加骨骼钙磷沉积,从而纠正离子紊乱,防止血管钙化^{[ 16 ]}。

5　局部疗法及手术

正常的甲状旁腺属于低转化组织,但慢性肾衰竭患者甲状旁腺却增生活跃,其通常要经历多克隆性弥漫性增生、多克隆性结节性增生、腺瘤形成及腺癌形成几个阶段。当甲状旁腺进入结节性增生阶段后,尤其是当甲状旁腺中腺体的体积> 0. 5 cm3 或直径> 1 cm时,常规的内科治疗大多无效。

5. 1　局部疗法　目前报道的主要有选择性经皮乙醇注射疗法,即将乙醇注入结节性增生的腺体,使其破坏,剩下弥漫性增生的腺体则继续给予药物治疗。此外,还有研究报道将1, 25 (OH) 2D3 直接注入结节性增生的腺体,有一定疗效,避免了高钙、高磷^{[ 17 ]}。

5. 2　手术治疗　手术切除甲状旁腺是治疗的最后手段,临床上包括次全切除、完全切除伴自体前臂移植和完全切除3种。主要应用于: PTH > 800 ng/L,合并有高钙、高磷血症;严重的甲状旁腺增生伴有结节性改变,已用1, 25 (OH) 2D3冲击治疗无效;合并广泛的骨外异位钙化(如软组织、皮肤、中小血管等) ,局部缺血、坏死;严重顽固性皮肤瘙痒、骨痛等^{[ 18 ]}。