凝血-抗凝过程的失衡是决定机体是否出血或血栓形成的主要因素之一。如抗凝血因子的活性减弱或促凝血因子占据主导地位,就可能发生血栓。在正常的妊娠过程中,凝血因子(如纤维蛋白原、因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等)水平增高、抗凝血因子(如蛋白C)水平下降,而且随着孕期的进展,纤溶因子的活力也逐渐减弱(如纤溶酶原激活物抑制物( PA I) 21、PA I22以及凝血酶激活的纤溶抑制物( TAF I)水平增高。这些变化均可增加的血栓形成的危险性^{[ 1 ]}。而成功的妊娠需要防止胎盘绒毛间隙和绒毛内动静脉分支发生血栓,以保证母体和胎儿胎盘间充足的血液供应。因此妊娠过程中凝血、抗凝和纤溶系统功能的紊乱而引起血栓的形成可导致不良妊娠结局( adverse p regnancy outcome,APO) 。蛋白Z(p rotein Z, PZ)作为一种在凝血过程中发挥重要调节作用的抗凝血因子,近年来发现其与正常妊娠和APO之间密切相关。本文就此作一综述。

1　PZ概述
Prowse和Esnouf在1977年从牛血浆中分离出来一种对华法林敏感的蛋白,并命名为PZ,但是到1984年才分离出与牛PZ有高同源性的人PZ。人PZ的编码基因位于染色体的13q34区域,长约14 kb,含有389 bp 启动子、8个内含子、9个外显子和一段长275 bp的3’不翻译区(3’UTR) ^{[ 2 ]}。PZ是由360个氨基酸组成的单链蛋白,分子量为62 ku,半衰期约为2～3 d。PZ与肝脏合成的其它蛋白关系密切,在肝病患者中PZ水平显著下降,因此认为PZ主要由肝脏合成^{[ 3 ]}。

2　PZ的结构、生理与病理功能

PZ结构的主要特点是氨基末端的1个羧基谷氨酸( Gla)区和2个内皮生长因子(EGF)区;虽然与其他维生素K依赖性的凝血相关的因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C非常相似,但与它们不同的是其催化活性中心缺乏组氨酸和丝氨酸残基(分别被赖氨酸和天冬氨酸取代) ,因此PZ不具备蛋白水解功能。

PZ的生理功能最初认为它发挥重要的促凝血作用, PZ缺乏与出血性疾病有关。Kemkes2Matthes等^{[ 4 ]}于1995年报道了36例不明原因出血患者血浆PZ水平低于对照组。而且先前的动物体内试验研究发现牛PZ通过其与凝血酶间的反应,促进磷脂表面和凝血酶间的反应,也揭示PZ有助于凝血。

但是人PZ与凝血酶结合能力很弱,对凝血酶和磷脂表面间的相互作用影响很小;也有研究发现PZ缺乏与出血倾向的危险性无关^{[ 5 ]} ;而且较多的研究支持PZ的生理功能是发挥抗凝血作用, PZ缺乏可增加血栓形成的危险性。Yin等^{[ 6 ]}研究在去除PZ和其它维生素K依赖性凝血因子的人血浆中, PZ对活化的因子X( FⅩa)的活性和凝血过程中的凝血酶生成的影响,结果发现加入PZ后,可减弱血浆的凝固反应。进而为研究体内PZ缺乏对凝血的影响,他们构建了删除PZ基因的小鼠模型,该类删除PZ基因的小鼠,血浆PZ完全缺乏,但表型大致正常;将此类小鼠与因子ⅤLeiden突变的纯合子小鼠杂交,生成的有因子Ⅴ Leiden突变和PZ基因缺失的纯合子小鼠,在宫内发育和新生期内就有血栓生成和明显的凝血因子消耗性凝血病的表现,几乎全部死亡。Broze[ 7 ]认为PZ可能通过2种途径发挥抑制FⅩa活性的抗凝血作用:一种是PZ先与FⅩa在磷脂表面形成复合物,再被蛋白Z依赖性蛋白酶抑制因子( ZP I)识别;另一种是PZ与ZP I形成复合物并直接在磷脂表面与FⅩa结合。Kemkes2Matthes等[ 8 ]的研究也支持PZ的抗凝血作用,在对因子V Leiden突变患者的研究发现,血浆PZ浓度< 1. 0 mg/L者年轻时发生血栓的几率远远高于PZ浓度>1. 0 mg/L者。