3 PZ的水平和各种变异
血浆PZ水平个体间的差异较大,新生儿仅为成人的1半,出生后几个月内迅速增长,儿童期慢速增长,至青春期达成人水平。PZ基因变异、生理和环境等因素可影响血浆PZ水平。有研究发现, PZ基因启动子A213G(主要的翻译起始点)和内含子F G279A的多态性和血浆PZ水平相关。基因型为A213GAA型和G279A GG型的携带者血浆PZ水平最高[ 9 ]。而罕见的基因型为A213G GG型和G279A AA型者血浆PZ水平较低[ 10 ]。在PZ的Gla区的一种罕见的基因突变Glu 30Lys,会造成PZ严重缺乏[ 11 ]。年龄对血浆PZ水平的影响很少,但是有关性别因素的影响研究结论不一致。血液透析患者血浆中PZ水平会升高。口服抗凝药物可降低血浆PZ水平;而口服避孕药物可以升高[ 12 ]。
正常妊娠过程中,血浆PZ水平随妊娠时间而逐渐升高,大约在产后6～12周恢复到正常水平[ 13 ] 。正常妊娠妇女以体重指数(BM I) = 28 kgm - 2作为划分界值,肥胖组血浆PZ水平显著性高于瘦小组(P < 0. 001) [ 14 ]。另外正常妊娠妇女血浆PZ水平与其抗体IgG和IgM水平无相关性。PZ抗体水平同年龄、末次妊娠的时间无相关,但与4次以上正常妊娠有相关性,且在反复流产的妇女中PZ抗体IgM水平与PZ水平有负的相关性[ 15 ]。
4 PZ与不良妊娠结局
4. 1 PZ及其抗体与不明原因早期流产( unexp lained early fetalloss)和反复流产Gris等[ 16 ]研究发现,不明原因早期流产患者PZ缺乏发生率高,在妊娠10～15周之间, PZ缺乏者流产的危险性增加6. 7倍。正常妊娠者血浆PZ平均水平为2. 08 mg/L, 200例不明原因早期流产患者中有44例PZ < 1 mg/L。PZ缺乏不是由维生素K缺乏所致,至少部分妇女不存在维生素K缺乏,而且有29%的患者接受维生素K治疗后,血浆PZ水平不升高。妊娠中PZ缺乏可能会导致母体和胎儿间胎盘供血不足的危险性增加。
在2003年他们研究测定191例无血栓和易栓症病史的不良妊娠结局妇女血浆PZ2 IgG、IgM 抗体水平。112例为曾至少3次、41例曾1次不明原因早期流产,对照组为191例与之年龄、孕次和末次怀孕到现在的时间匹配健康妇女。结果发现,随着PZ抗体水平的增高,不良妊娠结局发生的危险性增加。不明原因反复流产者血浆PZ2IgG、IgM水平均显著性高于对照组。多参数回归分析表明,高水平PZ抗体同不明原因流产有高的相关性。本研究提示PZ和其抗体形成的复合物在不明原因流产中起作用,可导致胎盘血液高凝状态的形成。Gris等[ 17 ]随后进行了1项前瞻性随机对照研究比较了低分子量肝素—依诺肝素( 40 mg/d) 同小剂量阿斯匹林( 100mg/d)对不明原因早期流产的治疗效果,发现低分子量肝素治疗组婴儿安全出生率高于阿斯匹林治疗组(86% vs. 29% ) ;而且治疗失败的患者中PZ缺乏或PZ抗体阳性的更多见,同时存在PZ缺乏和抗体阳性者治疗失败的可能性更高。
4. 2 PZ与胎儿宫内发育迟缓( intrauterine growth retardation,IUGR) Bretelle等[18 ]研究发现,以PZ < 1. 2 mg/L 为标准, 25例IUGR患者血浆PZ缺乏率显著性高于正常妊娠者,而且胎盘组织学检查发现PZ缺乏的患者中有50%存在胎盘血管的损伤。Quack2Loetscher等最近的研究发现,正常妊娠早期(前3个月)到分娩,血浆PZ水平较基础值升高约20%,在分娩后6～12周下降约30%; IUGR孕妇比正常同孕期妊娠妇女的PZ水平显著性低14%～36% (P < 0. 02) 。认为正常妊娠PZ水平增加可能是机体的一种保护机制,可降低胎盘血栓形成的危险性, PZ低水平可致胎盘血栓形成的危险性增加,进而引起IUGR。
4. 3 PZ缺乏与不明原因的早产( spontaneous p reterm labor,PTL) 早产同蜕膜炎症、血管病变、过量凝血酶生成等相关。Kusanovic等[ 19 ]研究发现无羊膜腔内感染( intra2amniotic infec2tion / inflammation, IA I)的PTL患者血浆PZ水平显著性低于正常妊娠妇女( P < 0. 008) ;正常妊娠妇女和PTL者血浆PZ抗体水平无差异;认为无IA I的PTL患者血浆PZ水平可以反映出母体体内凝血活性, PZ缺乏可能增加蜕膜血管损伤和血栓形成的危险性,进而导致PLT。
4. 4 PZ缺乏与先兆子痫( p reeclamp sia, PE) 有关PZ与PE之间关系的研究结果有冲突, Paidas等[ 20 ]的早期研究发现多种不良妊娠结局(包括26例PE患者)的患者血浆PZ水平显著性低于正常妊娠者;而Bretelle等[ 18 ]研究则认为PE患者与正常妊娠者PZ水平无差异。Erez等最近的研究发现PE患者血浆PZ水平显著低于正常对照组(P < 0. 0001) ;血浆PZ水平同PE相关,以PZ水平≤1. 59 mg/L作为PZ缺乏的判断标准,PE患者中PZ缺乏率显著性高于对照组(50% vs. 42% ) ;并认为PE患者血液的高凝状态导致其血浆PZ水平的降低。
