免疫因素所致复发性流产的临床治疗进展

www.yongyao.net　　2009-7-22 11:59:56　　来源：　　责任编辑：

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三、RM 的免疫性治疗

由于RM 生殖免疫机制尚未阐明,目前的免疫性治疗基本是建立在免疫学假说基础上的经验性治疗。各种药物作用于免疫学发病机制的各个环节,最终使免疫反应朝着有利于维持妊娠的方向发展。

1. 自身免疫病型:自身免疫性疾病的治疗主要有两方面:一是抑制异常的免疫反应,常用强的松和免疫球蛋白。二是预防血栓的形成,如阿司匹林和(或) 肝素的抗凝治疗。

(1) 免疫抑制剂:一般采用肾上腺皮质激素和阿司匹林联合治疗。国外用口服强的松15 ～20 mg/ d ,妊娠开始即用药,直至妊娠结束。长期服用皮质激素,妊娠期发生糖尿病、早产、胎膜早破及感染的风险增加。强的松主要用于治疗SL E 等自身免疫性疾病,对于ACA 阳性的RM ,由于其副作用明显,疗效不肯定,现主张阿司匹林联合肝素代替联合强的松治疗。

(2) 免疫球蛋白:静脉注射免疫球蛋白(int ravenous immunoglobulin , IVIg) 治疗RM ,其作用机制尚不清楚。免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体, IVIg 后可能减少自身抗体的产生、提高抗体清除率;增加T 细胞及Fc 受体的调节作用;增强补体灭活、T 抑制细胞功能;减少T 细胞与胞外基质的粘附以及抑制Th1 细胞因子的产量等。

关于免疫球蛋白治疗效果,文献报道不一。一项多中心临床试验结果证实, IVIg 对原因不明的RM 缺乏有效性^{[11 ]} 。最近一项meta 分析结果表明: IVIg 并未总体增加RM 患者的活产率,但可增加继发性RM 活产率, 而对原发性RM 无效^{[12 ]} 。St ricker 等^{[13 ]} 认为,既往多中心临床试验研究对象选择不严格,排除了高龄患者。用药方案及检测免疫指标不规范使结果出现偏倚。他们的队列研究中72 例使用小剂量免疫球蛋白治疗RM :孕前半个月IVIg 0. 2 g/ kg 1 次, 确立妊娠后每4 周注射一次,直至孕26～30 周,获活产率86 %;而对照组29 例,获活产率仅为10 % , 两组差异显著。Perricone等^{[14 ]} 报道大剂量法免疫球蛋白治疗RM ,0. 5 g/ kg孕前静脉注射1 次,确立妊娠后每3 周注射一次,直至孕23 周,获活产率88. 9 %。IVIg 主要副作用是头痛、轻微过敏反应,但不增加早产的风险。

(3) 预防血栓的抗凝治疗:阿司匹林和肝素已成功用于治疗血清LAC 或ACA 阳性的RM 妇女,临床效果明确。二者的主要作用机制是其抗凝特性,肝素在体外有调节免疫的特性,而小剂量阿司匹林可减少血小板聚集,使血栓素/ 前列环素比值出现有益的变化。从孕前3 个月开始口服阿司匹林,持续用药至分娩前几天停药,用量在75～100 mg/ d ,但此种用量易发生出血倾向。林其德^{[ 15 ]} ,采用小剂量阿司匹林25 mg/ d ,自妊娠确定后开始服用直至妊娠足月。用药过程中定期检测血小板凝集试验( PagT) 以调节阿司匹林剂量,避免了出血倾向的发生。肝素应在确立妊娠后使用,对于无血栓病史妇女,肝素的剂量为预防血栓形成的剂量,每天单次皮下注射低分子肝素5 ,000 IU 。长期使用肝素可出现骨质疏松和血小板减少的副作用,应补充钙剂及维生素D ,用药过程中加强凝血功能监测,每2 周测凝血时间及血小板计数。Goel 等^{[16 ]} 报道单独使用小剂量阿司匹林治疗有效率为40 %～60 %,小剂量阿司匹林联合肝素有效率80 %～90 %。

徐亮等^{[17 ]} 采用个体化免疫抑制2抗凝疗法治疗ACA 阳性RM55 例,即阿司匹林、泼尼松、阿司匹林+ 肝素、阿司匹林+ 泼尼松、泼尼松+ 肝素、阿司匹林+ 肝素+ 泼尼松等6 种治疗方案。针对RM患者ACA 滴度、血小板聚集性及有无高凝状态,实行治疗的个体化、小剂量、短疗程,妊娠成功率达92.59 % ,且无明显副反应。该项试验为临床治疗RM 提供重要的参考价值,但由于该试验样本量小,缺乏对照组,临床效果和安全性还有待大样本、多中心、随机对照试验进一步证实。

2. 同种免疫病型:针对IRM 患者进行主动细胞免疫,采用丈夫或他人的淋巴细胞进行同种脱敏治疗,强化妊娠的免疫学维持机制,促进母体产生保护性封闭因子,抑制母胎间的细胞性免疫排斥反应,达到了降低流产率的目的。常用淋巴细胞注射方法,从配偶全血中提取淋巴细胞,予3 ,000 Gy 照射后用无菌生理盐水洗涤3 次,浓缩至4～7 ×107 / ml ,每2～3 周给妻子双侧前臂皮内注射,共免疫4 次。主动免疫的副作用主要是异源性排斥反应,输入异体淋巴细胞引起感染性疾病, 如乙肝、艾滋病等。Aristidis 等^{[18 ]} 报道有发生新生儿异体免疫性血栓性血球细胞减少症及新生儿颅内出血。目前,主动细胞免疫尚未显示确切性作用,国内小样本文献^{[19 ]}报道,经淋巴细胞免疫后获活产率65 % ,而对照组为11 %。国外大规模、多中心、随机、安慰剂对照的双盲试验证实,白细胞输注法增加了不明原因流产妇女的流产率^{[20 ]} 。

最近一项涉及210 例有关IRM 治疗的前瞻性对照研究表明^{[21 ]} , 口服强的松20 mg/ d、孕酮20 mg/ d至孕12 周,联合口服阿司匹林100 mg/ d、叶酸5 mg 隔日一次,至孕38 周,可获活产率77 %,而对照组为35 %^{[11 ]} 。由于强的松服用时间短,并未增加早产、胎儿宫内发育迟缓等副作用的风险,此方案为治疗IRM 提供一种选择,但尚待大规模临床试验证实其效果及安全性。

3. 免疫调节治疗:孕激素具有确切的免疫调节作用,补充孕酮在妊娠早期很安全,有明确效果。Walch 等^{[10 ]} 认为, Th1/ Th2 细胞因子的平衡从孕卵种植时就开始,因此他建议从监测到排卵后就开始补充孕酮。

总之,有关RM 免疫学治疗的临床研究中,由于入选标准不统一,治疗方案不一致,难以比较各治疗方案的临床效果,得出的结论不一致。此外,由于RM 妇女再次妊娠发生流产的概率是25 %～30 % ,即使未经治疗获得活胎的概率也能达到70 % ,使客观评价免疫学治疗效果更为困难。美国FDA ( Food and Drug Administ ration) 公布一项措施:关于采用的淋巴细胞及相关产物进行的免疫治疗仅限于部分临床试验,且所用的药物必需是有效的。

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