子宫内膜异位症( Endometriosis,EM) 是妇科最常见疾病之一, 患者表现为疼痛、不孕及其他症状, 育龄妇女中的发病率约5%～15%, 其中近50%的患者导致不孕^[1.2]。其发病机制复杂、病变广泛、形态多样, 且有浸润、转移和复发的恶性生物学行为, 成为难治之症。近年来国内外EM的发病机制进行了广泛研究, 取得了一些进展, 现将有关文献综述如下。

1 细胞粘附的机制

EM的主导理论是经血反流, 种植和体腔上皮化生学说。内膜的种植与生长要完成粘附, 侵袭和血管形成三部曲,故粘附是EM病灶形成的第一步, 是EM形成和发展的基础。

1.1 细胞粘附的条件

目前认为, 子宫内膜细胞和腹膜间皮细胞粘附的部分主要是子宫内膜间质细胞, 而腺上皮细胞萎缩^[3]GROOTHUIS等^[4]研究表明, 子宫内膜仅种植于腹膜间皮细胞缺损、损伤和基底膜暴露之处, 认为完整的腹膜间皮细胞对子宫内膜的粘附起屏障作用, 腹膜间皮细胞的损伤可能是子宫内膜粘附的先决条件。WITZ 等^[5]证实, 内膜细胞能粘膜到完整的间皮层,而且发现大部分是内膜的间质细胞与腹膜的间皮细胞粘附,小部分是内膜的腺上皮细胞与腹膜的间皮细胞粘附, 故认为腹膜间皮细胞损伤是子宫内膜粘附的重要条件但不是必要条件。

1.2 细胞粘附分子的种类

细胞粘附分子是由细胞产生的, 存在于细胞表面介导细胞与细胞之间, 细胞和细胞外基质之间相互接触和结合的一类分子, 包括整合素、钙粘附素, 细胞间粘附分子以及一些未归类的细胞间粘附分子等。①整合素: 是一类广泛分布于细胞表面, 连接细胞外基质蛋白及传递细胞与细胞, 细胞与细胞外基质间信号的粘附分子受体, 由α、β 亚单位通过非共价键连接组成的异二霉体跨膜糖蛋白。目前已发现有25 种α和11 种β亚单位, 组合成20 多种不同的整合素^[6]。研究发现, 整合素α2、α3 亚单位和α2β1、α3β1在腹膜间皮细胞基膜和细胞表面均有表达, 是因EM和密转移过程中潜在的细胞粘附场所^[7]。体外实验还发现, 人子宫内膜细胞表达功能整合素, 肿瘤坏死因子α( TNF- 2) 白细胞介素工( IL- 1) 使EM患者整合素介导的子宫内膜细胞与细胞外基质CECM蛋白的粘附性增强^[8]。Beliard 等^[9]对18 例EM患者在位内膜和异位内膜检例α4β1及α5β1表达情况。发现α4β1和α5β1在在位内膜腺体无表达, 而在相应的异位内膜持续表达, 提示α4β1、α5β1与异位内膜的粘附有关。晚近一些研究证实, 整合素亚型αvβ3 与肿瘤的浸润性生长和远处转移密切相关, 与EM的发病机制有密切关系, 主要通过参与调节细胞凋亡^[10]、调节基质金属蛋白酶( MMPS) 的表达和激活^[11]及调节生长因子和可溶性酶的活化^[12]等三方面, 从而导致EM的发生; ②钙粘附素: 是一个多基因的跨膜的细胞粘附分子家族, 具有Ca2+依赖性。主要包括E- 钙粘蛋白、P- 钙粘蛋白、N- 钙粘蛋白等。前者在维持细胞形态方面起重要作用, 在位内膜及异位内膜中都有这种蛋白。有研究表明, E- 钙粘蛋白介导的细胞一细胞的粘附抑制肿瘤的转移, 而在转移性肿瘤细胞中E- 钙蛋白表达下调或功能失活^[13]; ③细胞间粘附因子- 1( ICAM- 1) : 是免疫球蛋白超家族中的一员, SICAM- 1 是其可溶性的脱落生长, 可阻断免疫细胞和靶细胞的结合, 降低白细胞的趋化性,抑制NK 细胞活性的作用。凡zymski 等^[14]研究发现在月经周期各阶段子宫内膜细胞都能分泌SICAM- 1, 且E2 可增加SICAM- 1 的分泌。Calhaz- Jorge 等^[15]研究发现rAFS 评分≥4分的内异症患者。腹腔液中SICAM- 1 浓度高于4 分以下的患者和对照组。徐兰枝等^[16]发现内异症患者异位内膜ICAM-1 的表达明显高于其在位内膜和对照组, 内异症患者在位内膜ICAM- 1 的表达明显低于对照组; 内异症患者腹腔液中SICAM- 1 含量显著高于非内异症患者。张荣等[17]研究发现,内异症患者腹腔液SICAM- 1 升高, 且早期高于晚期, 分泌期高于增生期, 提示SICAM- 1 在内异症发病中起一定作用。由于内异症患者腹腔液中SICAM- 1 明显增加, 干扰了ICAM-1/LFA- 1 依赖性的非MHC 限制性杀伤作用, 抑制NK 细胞活性, 阻断免疫细胞和靶细胞的结合, 使随红血逆流的子宫内膜细胞得以逃避机体免疫三者除作用, 在异位生长和种植,进行发生内异症。

2 细胞的侵袭机制

研究表明, EM患者异位内膜金属蛋白酶( MMPS) 和金属蛋白酶抑制剂( TIMPS) 的活性发生改变, 表现在MMP- 1、- 2、- 3、- 7、- 9、- 11 表达增加, 而TIMP- 1、- 2、- 3 表达降低, 使MMPS 和TIMPS 之间平衡失调, 促进细胞外基质降解, 增加异位内膜侵袭力^[18.19]。Zuker 等^[20]用免疫组化方法测定EM异位组织中的72KDaMMP- 2 较对照组明显增强, 而EM在位内膜与对照组无差别, 并且与rAFS 评分无关, 认为异位内膜组织可能因为表达MMPS 等水解酶, 从而增强对周围组织的侵袭, 疾病的严重程度与侵袭性无关, 病情各阶段的异位组织具有相同的侵袭性。陈建林等^[21] 研究表明, 异位内膜组织MMP- 2 和MMP- 9 表达增高, 可能增强异位内膜组织的侵袭能力, 参与EM的发病。孔丽娜等^[22]则认为, TIMP- 1 主要以一种与MMPS 保持平衡的状态来维持正常子宫内膜环境, 只有与MMPS 的比例失去平衡时才可能会导致EM。研究发现, 孕激素可抑制在位内膜MMPS 的表达, 使其下调, 雌激素可使在位子宫内膜MMPS 的表达上调, 黄体期在位内膜细胞MMPS 分泌受抑制。陈世荣等^[23]研究提示, EM患者内膜中高雌激素水平可能是EM患者本身遗传基因变异, 内膜局部芳香化酶异常表达及雌激素可治受限制的结果, 其对EM的发生、发展起重要作用。目前认为, 雌激素代谢有关的酶及其基因多形性、雌激素受体及其基因多形性参与了疾病的发生发展, 且在有关治疗学的研究观察中得到了证明^[24]。Huang 等^[25]研究也表明, EM患者血性及腹腔液中MMP- 2 的浓度较非EM患者升高。子宫内膜间质细胞分泌高活性的MMPS, 表明为一种具侵袭力的细胞。体外实验证实, 白细胞介素( IL) 8 能增强间质细胞的MMPS 活性, 提示EM患者腹腔内高浓度的IL- 8 可增强间质细胞的侵袭性^[26]。此外, oku 等^[27]分析发现IL- 18 和IL- 18Ra 在子宫内膜异位组织及子宫腺肌瘤的上皮细胞和间质细胞均有表达, 且比正常子宫内膜组织表达更强, 故认为EM患者腹腔液IL- 18 的升高及IL- 18 诱导腹腔单核细胞产生cox- 2 可能在EM的发病机制中起了重要的作用。