评价IgA肾病自然预后及进展因素指标的研究现状及思考

www.yongyao.net　　2009-7-22 11:37:15　　来源：　　责任编辑：

分享到：

1.1　尿液中的新指标　尿液检查取材方便,且包含大量来自肾脏的有用信息,作为无创指标具有良好的前景。在检测尿总蛋白、白蛋白量的基础之上,目前的研究致力于更精细地分析某种蛋白含量或某一组蛋白的变化。尿液中白介素( IL) 26、表皮生长因子( EGF) 、单核细胞超化蛋白21 (MCP21)等炎症因子或趋化因子的变化可以反映肾脏炎症水平,而损伤因素与修复因素比值(如IL26 /EGF比值、EGF /MCP21比值)则被证实与患者的预后相关^{[ 14, 15 ]} 。尿液中IgG、IgA、补体成分等也曾被证实在IgAN时升高,然而均未表现出优于总蛋白量测定的优势。以上蛋白水平的指标综合反映了肾脏滤过、肾小球产生和肾小管分泌或重吸收的结果,所受影响因素较多。相比之下,检测脱落到尿中的足细胞可以特异地反映肾小球的损伤程度。日本学者发现IgAN患者尿中足细胞数量与当时的肾脏病理活动性病变相关,而连续监测的结果显示累计足细胞脱落量与病理慢性病变的加重相关^{[ 16 ]} ,提示尿中足细胞作为一项无创指标不仅能够反映病理活动性,也是引起疾病进展的因素之一。蛋白水平的检测定量方法成熟,综合反映了肾小球、肾小管损伤情况;细胞水平的检测定位明确,但不能除外部分细胞破碎可能影响结果的准确性,且尚未建立高通量的客观检测方法。二者可互为补充,从不同角度反映IgAN的进展情况。

1.2　其他指标　从Ballardie FW等^{[ 9 ]}的分析中可以看出,发展最快的研究主题是遗传学(见图1) 。目前发现可能与IgAN进展相关的遗传学指标包括:肾素2血管紧张素系统(RAS)相关基因、T细胞受体( TCR)α和β链、内皮一氧化氮合酶、IL21受体拮抗剂、干扰素λ和IL24、子宫珠蛋白等基因多态性^{[ 7 ]} 。IgA1分子的糖基化异常是IgA肾病的可能发病机制之一^{[ 17 ]} ,也成为候选的血清学评价指标。国外学者发现患者血清中半乳糖缺乏的IgA1 分子水平明显高于正常对照,对于诊断IgAN具有较好的特异性,提示此指标可作为鉴别诊断IgAN的无创性指标^{[ 18 ]} 。北大医院一组学者则研究了IgAN患者血清IgA1分子唾液酸水平和预后的关系,发现低唾液酸的患者的肾脏生存率显著低于唾液酸水平正常者^{[ 19 ]} 。

以上均是基于某个与疾病机制相关的假说而针对某些蛋白或分子进行特异检测,近年来兴起的尿液蛋白质组学方法则消除了这种选择偏倚,更为客观地对各种蛋白成分及含量进行分析对比^{[ 20 ]} ,发现了一些疾病特异性蛋白^{[ 21, 22 ]},与进展相关的蛋白也有望被发现。这种新兴的方法仍处于实验阶段,过程复杂,重复性也不理想,所发现的蛋白还需进一步鉴定,然而它的诞生拓宽了研究领域,为产生更多突破提供了前提。这些新指标均距进入临床应用阶段尚有一定差距,主要原因包括检测方法未标准化、对于研究结果未达成广泛共识、重复性差、检测程序复杂或不优于已有指标等。因此,面对多元化的指标,不同研究组均根据自己的特长和需求选择性地进行研究,将逐步推进这一进程。

2　对目前IgAN预后及进展相关分析方法和结果的思考

目前有关预后和进展分析的常见模式是将临床、病理甚至更多指标放在一起进行多因素分析^{[ 13, 23, 24 ]} 。对此,有以下几点值得思考。

2.1　肾功能指标—预测指标还是预后指标　血肌酐或GFR是与终点事件ESRD性质相同的一类指标,是评价患者肾脏受累后的综合性功能指标。虽然在大多数研究中都被证实为最强的影响预后的因素之一,但将其作为判断患者所处的进展阶段也许更为合理。由此,在以ESRD为终点的多因素分析中是否必须加入肾功能指标值得进一步商榷。

2.2　临床指标和病理指标—独立还是关联　临床指标和病理指标之间(如血肌酐和球性硬化)往往具有明显的相关性,它们之间可能存在某些复杂的因果关系或共同的内在机制,既相互影响又共同推动了疾病的进展。临床指标中的蛋白尿与病理指标中的节段性硬化、球性硬化甚至新月体形成,可能是足细胞损伤这同一病理生理过程在两个不同层面的体现^{[ 25～27 ]} ;而肾功能和病理级别或病理总分之间也由于滤过结构变化的共同机制而互相平行。因此,虽然运用多因素分析的统计学方法,可以得出独立性危险因素的结论^{[ 23, 24, 28 ]} ,而相互独立指标之间的内在机制联系仍不能忽视。

2.3　静态指标和动态指标—竞争还是合作　静态和动态指标位于不同的层面而各具优势。能够与远期静态预后( ESRD)相关的评价指标有助于对高危患者的早期发现和及时治疗,而与动态预后(肾功能变化率)相关的评价指标则对于及时判断病情进展和治疗效果、调整治疗方案更有价值。同样,评价指标本身也可分为肾活检时间点的静态指标(如肾活检时的尿蛋白)和随访中的动态指标(如随访中平均尿蛋白) ,将二者一起进行多因素分析时,往往显示动态指标与GFR下降率的相关性强于静态指标^{[ 12 ]} 。动态指标的这种优势可能是由于它本身的性质造成的,由于它综合了随访过程中的结果而更接近于研究的终点,在多因素分析中处于优势地位。因此,在认同动态评价指标临床价值的同时,考虑到其方法学上的根源,有助于更加全面地理解各种指标之间错综复杂的关系。

2.4　不断增加的新指标　越来越多新指标的产生使多因素分析中的候选指标不断增加,这一问题的解决也就需要统计学工具不断发展。Lemley KV等^{[ 13 ]}通过运用最小角回归的统计方法,在研究中可不受样本量限制而纳入涵盖面极广的众多指标,包括了性别、种族、年龄等人口学资料, GFR、平均动脉压、血肌酐等临床指标,肾血浆流量、滤过分数、白蛋白清除分数等功能指标,以及球性硬化比例、节段性硬化比例、系膜区体积分数、每肾小球的足细胞数量等肾脏结构指标。由于对病因、机制的认识不足,对于所选指标之间可能存在的复杂联系也难以阐明。随着IgAN研究的不断推进,新的预测指标不断涌现,无法穷举。应用统计学方法得出的结果可以作为线索和参考,而深入理解这些结果还需进一步加强对生物学机制的研究。

3　小结与展望

综上所述, IgAN的评价指标伴随着对疾病机制研究的深入和其他学科的不断发展。在参与这一领域研究的过程中,需冷静分析、比较前人已经建立的方法和结果,结合自身优势,明确目的,选择适当的手段进行研究。同时也应客观评价自身研究的地位,充分挖掘其意义。IgAN作为一个多因素的复杂疾病,也需要一个综合评价体系,在全世界各个研究组的共同协作之下,这一目标才会逐步实现。

【参考文献】
[ 1 ] Berger J, HinglaisN1 Intercap illary deposits of IgA2IgG[ J ]1J Urol Nephrol, 1968, 74 (9) : 69426951
[ 2 ] Ibels LS, Gyory Z1 IgA nephropathy: analysis of the natural history, important factors in the p rogression of renal disease, and a review of the literature[ J ]1Medicine Baltimore, 1994, 73 (2) : 7921021
[ 3 ] Julian BA,Waldo FB, Rifai A, et al1 IgA nephropathy, the most common glomerulonephritisworldwide1 A neglected disease in the United States[ J ]1Am J Med, 1988, 84 (1) : 12921321
[ 4 ]Li LS, Liu ZH 1Ep idemiologic data of renal diseases from a single unit in China: analysis based on 13, 519 renal biop sies[ J ]1Kidney Int, 2004, 66(3) : 92029231
[ 5 ] 刘刚,马序竹,邹万忠,等1肾活检患者肾脏病构成十年对比分析[ J ]1临床内科杂志, 2004, 21: 83428381
[ 6 ] HaasM1 IgA nephropathy and Henoch2Schonlein Purpura Nephritis[ J ].Hep tinstallps pathology of the kidney, 2007, 12 (2) : 42324591
[ 7 ] DpAmico G1Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors p redictive of disease outcome[ J ]1Semin Nephrol, 2004, 24 (5) : 17921961
[ 8 ] Smith AC, Feehally J1New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy1 Pathogenesis of IgA nephropathy[ J ]1Sp ringer Semin Immunopathol,
2003, 24 (4) : 47724931
[ 9 ] Ballardie FW, Cowley RD1Prognostic indices and therapy in IgA nephropathy: toward a solution[ J ]1Kidney Int, 2008, 73 (3) : 24922511
[ 10 ]Barratt J, Feehally J1 IgA nephropathy[ J ] 1J Am Soc Nephrol, 2005, 16(7) : 2088220971
[ 11 ]Cook HT1 Interp retation of renal biop sies in IgA nephropathy[ J ]1Contrib Nephrol, 2007, 157: 442491
[ 12 ]Reich HN, Troyanov S, Scholey JW, et al1Remission of p roteinuria imp roves p rognosis in IgA nephropathy [ J ] 1J Am Soc Nephrol, 2007, 18(12) : 3177231831
[ 13 ]Lemley KV,Lafayette RA,Derby G, et al1Prediction of early p rogression in recently diagnosed IgA nephropathy [ J ] 1Nephrol Dial Transp lant,2008, 23 (1) : 21322221
[ 14 ]Ranieri E, Gesualdo L, Petrarulo F, et al1Urinary IL26 /EGF ratio: a useful p rognostic marker for the p rogression of renal damage in IgA nephropathy[ J ]1Kidney Int, 1996, 50 (6) : 1990220011
[ 15 ] Torres DD, RossiniM, Manno C, et al1 The ratio of ep idermal growthfactor to monocyte chemotactic pep tide21 in the urine p redicts renal p rognosis in IgA nephropathy[ J ]1Kidney Int, 2008, 73 (3) : 32723331
[ 16 ]Hara M, Yanagihara T, Kihara I1Cumulative excretion of urinary podocytes reflects disease p rogression in IgA nephropathy and Schonlein2He noch purpura nephritis[ J ] 1Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2 ( 2) : 23122381
[ 17 ]Barratt J, Feehally J, Smith AC1Pathogenesis of IgA nephropathy[ J ]. Semin Nephrol, 2004, 24 (3) : 19722171
[ 18 ]Moldoveanu Z,Wyatt RJ, Lee JY, et al1Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose2deficient IgA1 levels [ J ] 1Kidney Int,2007, 71 (11) : 1148211541
[ 19 ]Ding JX, Xu LX,Lv JC, et al1Aberrant sialylation of serum IgA1 was associated with p rognosis of patientswith IgA nephropathy[ J ]1Clin Immunol, 2007, 125 (3) : 26822741
[ 20 ] Julian BA,Wittke S, Haubitz M, et al1Urinary biomarkers of IgA nephropathy and other IgA2associated renal diseases [ J ] 1World J Urol,2007, 25 (5) : 46724761
[ 21 ]Haubitz M,Wittke S,Weissinger EM, et al1Urine p rotein patterns canserve as diagnostic tools in patients with IgA nephropathy [ J ] 1Kidney
Int, 2005, 67 (6) : 2313223201
[ 22 ] Julian BA, Wittke S, Novak J, et al1Electrophoretic methods for analysis of urinary polypep tides in IgA2associated renal diseases[ J ]. Electrophoresis, 2007, 28 (23) : 4469244831
[ 23 ]Manno C, Strippoli GF,D’Altri C, et al1A novel simp ler histological classification for renal survival in IgA nephropathy: a retrospective study[ J ]. Am J Kidney Dis, 2007, 49 (6) : 76327751
[ 24 ]Wakai K, Kawamura T, EndohM, et al1A scoring system to p redict renal outcome in IgA nephropathy: from a nationwide p rospective study [ J ].Nephrol Dial Transp lant, 2006, 21 (10) : 2800228081
[ 25 ]Wharram BL, GoyalM,Wiggins JE, et al1Podocyte dep letion causes glomerulosclerosis: diphtheria toxin2induced podocyte dep letion in rats exp ressing human diphtheria toxin recep tor transgene[ J ]1J Am Soc Nephrol, 2005, 16 (10) : 2941229521
[ 26 ]Bariety J, Bruneval P,MeyrierA, et al1Jacquot Podocyte involvement in human immune crescentic glomerulonephritis [ J ] 1Kidney Int, 2005, 68(3) : 1109211191
[ 27 ] Thorner PS, HoM, Eremina V, et al1Quaggin Podocytes contribute to the formation of glomerular crescents[ J ] 1J Am Soc Nephrol, 2008, 19 ( 3) :49525021
[ 28 ]Lv J, Zhang H, Zhou Y, et al1Natural history of immunoglobulin A nephropathy and p redictive factors of p rognosis: a long2term follow up of204 cases in China[ J ]1 Nephrology , 2008, 13 (3) : 24222461