3　讨　论

大量实验研究表明,细胞外基质( extraccellularmatrix, ECM)在肾小球内的沉积并导致肾小球硬化的发生,是基质降解酶及其组织内抑制物失衡所致,其中纤溶酶及其抑制剂是参与肾小球硬化过程的一个重要降解酶系统。研究证实, PAs分为组织型( tPA)和尿激酶型( uPA)两种,它们均可激活纤溶酶原( p lasminogen) ,使之转变为纤溶酶( p lasmin) ,后者可降解多种ECM成分(如纤连蛋白、波形蛋白等) ,同时还能使非活性形式的MMP22转变为活性型,提高其降解ECM能力。其中uPA在ECM降解和重塑过程中发挥了极其重要的作用。而PA I21则是uPA和tPA的天然抑制剂,通过形成复合物而使uPA和tPA失去活性,促进ECM在肾小球内的沉积及肾小球硬化过程的进展。大量研究证实,人类多种肾小球疾病,如系膜增生型肾小球肾炎、新月体型肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化等, 均伴随TGF2β表达增加。有作者运用细胞转基因技术发现,过表达TGF2β1的大鼠MsC PA I21 mRNA及其蛋白表达增加,而低表达TGF2β1 的大鼠MsC PA I21mRNA及其蛋白表达降低^{[ 7 ]} 。

目前对于TGF2β信号转导通路下游重要的信号转导分子Smad家族的实验研究,已成为探讨其促进肾小球损伤和硬化作用机制的一个热点。最近Sato等^{[ 8 ]}报道,在TGF2β信号通路所介导的组织纤维化(或硬化) 过程中, 受体激活型Smad 成员Smad3作用尤为重要。而运用转基因技术, 观察Smad3对MsC uPA与PA I21表达的影响,国内外尚未见报道。本实验采用细胞转基因技术,获得稳定表达Smad3 的肾小球MsC克隆,发现该细胞克隆uPA mRNA 及蛋白表达显著减少,而PA I21 mRNA及蛋白表达明显上调,这无疑表明Smad3也介导了肾小球MsC纤溶酶系统的代谢过程。因此我们有理由认为TGF2β可能通过Smad3而减少肾小球内uPA的表达及增加PA I21的合成,进而促进肾小球硬化的发生发展过程。

[参考文献]
[ 1 ] 　Togawa A, Yamamoto T, Suzuki T, et al. Ubiquitin2dependent degradation of Smad2 Is increased in the glomeruli of rats with anti2thymocyte serum nephritis [ J ].
Am J Path, 2003, 163 (4) : 1645 - 1652.
[ 2 ] 　Long J,Matsuura I, He D, et al. Rep ression of Smadtranscrip tional activity by P IASy, an inhibitor of activated STAT[ J ]. PNAS, 2003, 100 (17) : 9791 - 9796.
[ 3 ] 　Kanasaki K, Koya D, Sugimoto T, et al. N2Acetyl2Seryl Aspartyl2Lysyl2Proline Inhibits TGF2β2Mediated Plasminogen Activator Inhibitor21 Exp ression via Inhibition
of Smad Pathway in Human Mesangial Cells [ J ]. J AmSoc Nephrol, 2003, 14 (4) : 863 - 872.
[ 4 ] 　Kleiter I, Pedre X, Mueller AM, et al. Inhibition of Smad7, a negative regulator of TGF2beta signaling, supp resses autoimmune encephalomyelitis [ J ]. J Neuroimmunol, 2007, 187 (1 /2) : 61 - 73.
[ 5 ] 　于　鸿,郭慕依,王小刚,等. 转染Smad7基因的大鼠肾系膜细胞基质金属蛋白酶2及其组织抑制因子表达的改变[ J ]. 中华病理学杂志, 2003, 32 ( 6) : 544- 547.
[ 6 ] 　张　明,郭慕依,陈　琦,等. 大鼠肾小球系膜细胞培养[ J ]. 上海医科大学学报, 1995, 22 (3) : 207 - 209.
[ 7 ] 　林文生,张　农,张颂文,等. TGF2β1对大鼠系膜细胞增殖和纤溶酶原激活物及其抑制剂表达的影响[ J ].复旦学报:医学科学版, 2001, 28 (3) : 213 - 214.
[ 8 ] 　SatoM, Muragaki Y, Saika S, et al. Targeted disrup tionof TGF2β1 /Smad3 signaling p rotects against renal tubulointerstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction[ J ]. Clin Invest, 2003, 112 (10) : 1486 - 1494.

来源：江苏大学学报(医学版)   作者：于鸿 陈琦 刘晔 王小刚 赵仲华