摘要: 全球变应性疾病的发病率呈上升趋势,它的发病主要与遗传和环境有关,其中环境因素可能起着更为重要的作用,此因素通过发病中起关键作用的辅助T淋巴细胞的3个主要亚群,即辅助T淋巴细胞( Th1、Th2)和调节性T淋巴细胞发挥作用。

变应性疾病包括特应性皮炎、变应性哮喘、变应性鼻炎、食物过敏等。自上世纪60 年代以来发病率明显增高,最新资料显示为20% ～30%。

1819年Bostock 首先描述了枯草热, 1873 年Blokley认识到花粉是枯草热的致病因子, 1921 年Prausnitz等发现在变应性疾病患者血清中存在着一种可转移至健康人皮肤使之过敏的反应素,直至1967年Johansson等证实此反应素为IgE,为此后提出的肥大细胞2IgE轴的Ⅰ型变态反应是此病的发病机制奠定基础,即认为变应原进入体内与结合在肥大细胞表面的抗体相互作用,通过一系列酶的激活释放介质引起靶组织功能改变,但还不能完全解释临床上的一些现象。直至上世纪80 年代提出了慢性变应性炎性反应的概念。近30 年来与变应性疾病在世界范围内明显增加相比较,对其发病机制的了解还不够,现就以下几个问题进行探讨。

1　流行病学调查———随着工业化发展发病率明显增高

近年通过对46个国家的118个中心, 60万名儿童喘息、鼻炎和湿疹发病率的研究显示, 14岁以下儿童哮喘最高发病率可达25%以上,湿疹为20%。瑞士因实行义务兵役制, 入役时必须详细询问过敏史, 1975 - 1978 年(1955 - 1960年出生)入役者与1993年(1973年出生)入役者比较,哮喘的发病率从2%上升至6%;变应性鼻炎从5%上升至15%;特应性皮炎从0. 8%上升至2. 6% ,几乎增高了2倍。

2　发病机制———T淋巴细胞起关键作用

变应性疾病的发病主要涉及变应原、过敏性抗体(主要是IgE) 、细胞、受体和细胞成分5个环节; 3个阶段,即致敏阶段、发敏阶段和效应阶段; 2个反应时相,即速发相和迟发相。其中细胞起关键作用,它们有着不同的受体又能分泌多种介质(包括细胞因子) 。当变应原激发15～20 min所发生的速发相反应主要与肥大细胞有关,而在激发4～24 h所发生的迟发相反应主要与嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞( EOS)有关,这2 个时相的反应均依赖于T淋巴细胞。自上世纪80 年代以来随着分子生物学和免疫学技术的发展已发现了几十种含量极微参与变应性炎性反应调控的细胞因子,并借助基因敲除和转基因技术,通过动物模型研究T淋巴细胞在复杂的变应性疾病发病机制中的地位。Takeda等以卵清蛋白(OVA)作为致敏原在C57BL /6小鼠建立了变应性哮喘的模型。此种模型具有3个病理特征:肺组织EOS浸润、循环中IgE 升高和呼吸道高反应性。采用基因敲除技术造成肥大细胞缺失的小鼠再次吸入OVA致敏时,呼吸道反应性及呼吸道内EOS浸润程度与致敏同窝野生小鼠无明显差异。有学者用曲霉菌提取液对敲除IgE基因小鼠进行致敏并再次吸入曲霉菌提取液,所诱导出的呼吸道炎性反应及此种小鼠对乙酰甲胆碱的反应性与致敏野生小鼠也无明显差异,这些实验表明肥大细胞2IgE轴在变应原诱发的呼吸道炎性反应和呼吸道高反应性中并不起决定作用。Corry等发现T、B淋巴细胞缺少伴重组酶激活基因缺失(RAGC - / - 1)的小鼠在变应原激发后不产生变应性炎性反应及呼吸道高反应性。单用CD4 + T淋巴细胞足以恢复变应原诱发的呼吸道高反应性,产生变应性炎性反应,但由于B淋巴细胞仍缺失,其IgE 的反应性不能恢复。因而提出CD4 + T( Th)细胞是产生变应性炎性反应的关键因素。

1986年Mossmann发现小鼠的辅助T淋巴细胞( Th)存在着功能不同的2 个亚群———Th1 和Th2。此后, Ro2magnani在人类也发现了类似的Th1和Th2。Th1主要参与细胞免疫,分泌IFN2γ和IL212,而Th2 产生IL24、5、13等参与IgE的产生和组织中EOS的增多和浸润,因而提出了变应性疾病的发病是由于Th1 /Th2 失衡, Th2 功能亢进所致。虽然此学说十几年来已被多数学者接受,但也有学者根据以下论证提出了质疑: (1)急性重度哮喘患者在症状恶化期,外周血IFN2γ非但不降低反而增高,而IL24水平并无改变,也证实哮喘患者呼吸道产生IFN2γ的CD8 + T淋巴细胞增高,且IFN2γ水平与哮喘的严重度、呼吸道高反应性及血液中的EOS有关; ( 2)糖皮质激素是最有效的抗感染药物,已有不少研究证实糖皮质激素可使Th0 细胞向Th2 分化; ( 3 ) 有学者从OVA 特异性TCR转基因小鼠提取Th0、Th1、Th2 并转移至注射OVA的严重联合免疫缺陷小鼠,发现转移Th2 可诱导呼吸道高反应性和呼吸道炎性反应,但转移Th1并不能减轻Th2所诱导的呼吸道高反应性和呼吸道炎性反应,而且在导入Th1后反而使吸道炎性反应加重; (4)有学者给已致敏的C57BL /6小鼠反复抗原激发6 周可引起呼吸道重塑、血EOS增高、呼吸道高反应性,经用CpG2寡核苷酸治疗可抑制上述3 种改变,伴随这些抑制作用的并非是呼吸道IFN2γ和IL24的改变而是TGF2β的增高 ; ( 5)人体内至今尚未证实Th1、Th2的特异性标记,仅根据IFN2γ( Th1)和IL24 ( Th2)的比值反映T细胞表型,但这种比值科学性不够。研究显示除Th1 和Th2 之外,还包括具有调节功能的T淋巴细胞,即调节性T淋巴细胞( regulatory T cell ,Tr) ,根据其表面标记,产生的细胞因子和作用机制的不同, Tr可分为CD4 + CD25+ Tr细胞, Tr1 和Th3 等多种亚型 。CD4 + CD25+ Tr表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原24具有免疫无能性和免疫抑制性,它的免疫无能性表现在对高水平IL22的单独刺激,抗CD3 单抗、抗CD28单抗联合作用呈无反应状态,不再分泌IL22,它的免疫抑制作用表现在能抑制CD4 + 、CD8 + T淋巴细胞的活化和增殖。Tr1是另一类亚型的CD4 + Tr细胞,可产生高水平IL210,中等量的TGF2β、IFN2γ和IL25,少量IL22,但不产生IL24。Th3主要分泌TGF2β。已知IL210会抑制IgE的产生并增强IgG4 的产生,而TGF2β对Th1和Th2均具有免疫抑制作用。研究表明: (1)特应症患者组CD25+ Tr抑制T细胞增殖能力明显弱于非特应症的对照组; (2)糖皮质激素的一种功能是增加T淋巴细胞FoxP3 基因(CD4 + CD25+ Tr特异性转录因子)的表达,使免疫反应转向免疫抑制,从而使变应性炎性反应的调节紊乱重新达到平衡; ( 3)采用小鼠哮喘模型, Doganci证实CD25+ Tr减少可引起呼吸道高反应性; ( 4) 编码FoxP3 基因突变造成CD25+ Tr缺失,造成性联综合征,患者出现湿疹、EOS增高、血IgE升高,并增强Th2 反应, 表明FoxP3 和CD25+ Tr在抑制人Th2免疫反应中起作用。