2. 3 HUA与肾脏疾病 HUA与肾脏间关系最为密切,因为2 /3以上的UA 清除是在肾脏实现的。肾的功能状态影响SUA水平,而SUA水平也可影响肾功能和造成肾损害。较早的报道是HUA与尿路结石、痛风的相关性;现在人们已逐步认识到HUA与多种原因引起的肾损害、肾功能不全相关联。有研究报道,在HUA患者中,有临床症状的肾损害占41% ,尸检也证实肾损害存在,尤以肾小管损害较为突出[ 1 ]。主要的病种包括痛风性肾病、尿酸性肾病、肾结石等。近期的报道则有家族幼年HUA肾病,其特征就是HUA,大量蛋白尿;还有肿瘤溶解综合征性急性肾衰竭、慢性铅中毒性肾病等与HUA的相关性。在慢性肾病患者中,有铅接触史、尿生化改变,尤其是伴HUA,则应高度怀疑铅中毒性肾病[ 16 ]。这也总结了HUA和肾病的关系。目前较多的研究是HUA与肾损害和肾功能的关系。一项实验表明,轻的HUA就可恶化肾损害和肾功能障碍,并在实验中证实, 其机制可能与促炎途径有关[ 17 ]。
2. 4 HUA与肿瘤溶解综合征 肿瘤溶解综合征是恶性肿瘤病并发的一种高肿瘤细胞增殖、高肿瘤负荷和高化学敏感性的综合状态,表现为与肿瘤细胞成分释出所引起的高血钾症、高磷酸盐血症、低钙血症和HUA。Sood等[ 18 ]总结了重组尿酸氧化酶应用于高风险肿瘤溶解综合征患者HUA的预防和治疗作用,其结果显示,该酶在HUA和肿瘤溶解综合征的治疗和预防中都是有效的。这预示, HUA 的处理将与肿瘤治疗,尤其是因某种原因的延期化疗起有重要作用。
2. 5 HUA与严重脓毒症 严重脓毒症是指在感染因素导致全身炎性反应综合征基础上合并脏器功能障碍、组织灌注不足或低血压,其关键环节是过度炎性介质的释放。一项新生儿败血症的研究中,婴儿中毒性休克患者比该病情已控制患者其SUA水平高51%[ 19 ]。这说明SUA可反映脓毒症的临床严重程度。研究的评价还指出, HUA是否是严重脓毒症的危险因子虽不清楚,但其与脓毒症的不良临床结果则密切相关。该研究为HUA 在感染性疾病的研究中揭开了新的领域和途径。
2. 6 HUA与器官移植并发症 器官移植最大的难题是移植物的远期存活与并发症问题。人们在重视全身性炎症的同时,也开始注意到SUA 与器官长期存活的关联。Kittleson等[ 20 ]对心脏移植患者的研究表明,患者UA水平升高,其心脏移植冠状血管病亦增加,提示移植物血管损伤和再狭窄的可能。推测HUA的作用与心移植冠状血管病的病理生理过程相关。这种推测如果得到证实,将为临床使用黄嘌呤氧化酶抑制剂提供有力的证据,并开辟处理器官移植并发症的新途径。
除此之外, HUA还与原发干燥综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、心理状态以及健康状况等相关。
3 HUA形成机制及其与疾病相关的病理机制
3. 1 HUA形成机制 HUA形成的主要原因是过度饮食和运动不足而出现的肥胖、嘌呤类物的过剩摄取及其代谢异常、乙醇摄入过量等。形成机制是UA生成过多和排泄减少。
Baker等[ 13 ]提出了胰岛素与HUA形成机制的关系,认为在近端小管,胰岛素对UA盐重吸收具有刺激效应;高血压、MS和肾脏疾病均可导致肾血流量的减少,这也可引起UA盐重吸收的增加。Plywaczewski等[ 21 ]在前已述及的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的一项研究中证实, HUA除与肥胖和动脉血压相关外,低动脉血氧饱和度、低用力肺活量、低第1秒用力呼气量、低动脉血氧分压和高血糖、高动脉血二氧化碳分压都在HUA的发生、发展中起重要作用。更受人们广泛关注的是HUA与炎症的相关性。Chuang等[ 19 ]指出, 脓毒血症患者SUA水平升高与UA生成增多和排泄减少相关,严重脓毒血症和中毒性休克都可引起多器官缺血或组织缺氧,使微血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶活化,进一步则可转化黄嘌呤、次黄嘌呤为UA;也可通过激活白细胞而致UA生成增多;另一方面,脓毒血症和休克亦还可致肾功能障碍, 减少UA 的肾排泄。
3. 2 HUA与疾病相关的病理机制
3. 2. 1 HUA的直接致病作用 主要表现在两个方面,一是HUA促进UA盐结晶的形成和沉积。So[ 22 ]的一项研究指出,HUA促进UA结晶体形成并致使UA生成和清除速率失衡。而UA盐结晶可刺激活化白细胞,后者释放炎性细胞因子,引起炎症。痛风、结石和肾损害都与该机制有关。二是直接刺激血管壁,引发两种效应: ①致血管壁的紧张性升高。Feig等[ 11 ]的研究认为, UA 可作为血管收缩状态的调控物。而Sanchez2Lozada等[ 12 ]的研究揭示,实验性HUA引致了肾小球前动脉的紧张性变化,皮质血管收缩和肾小球性高血压,这种改变与损害了肾小球前自动调节有关,包括一氧化氮的生成和排泄的紊乱。②恶化肾损害,诱发内皮功能障碍。Roncal等[ 17 ]的研究证实,轻、中度HUA可恶化肾血管及其内皮功能障碍,还可加重肾小管的损害和增生[ 23 ]。
3. 3. 2 HUA的间接致病作用 ①诱发炎症,导致组织损伤。前已述及UA盐结晶可激活白细胞释放细胞因子而诱发炎症。其主要研究有: Roncal等[ 17 ]认为, HUA可作用于血管和结晶体形成产生独立促炎效应,进而引发炎症和组织损伤。Patschan等[ 15 ]提出,慢性HUA由于动员内皮祖(干)细胞减弱而使肾脏保护作用缺失。So[ 22 ]认为,UA盐结晶活化白细胞后,通过Toll样受体2和Toll样受体4的天然免疫系统,活化inflammasome,继而激活白细胞介素1 过程,产生炎性效应,致使组织损伤。②提高肾素活性,增加血小板黏附,促进血栓形成。有研究表明, HUA引起肾血管收缩是与血浆肾素活性联系在一起的;也有研究指出, HUA可引起血小板黏附增强,血小板溶解增加以及血小板功能障碍;还发现HUA可促进血栓形成。这些亦可反映血管内皮功能的障碍[ 13, 24 ]。③引发代谢异常。前已述及HUA与MS的相关性。它对脂质代谢、糖代谢等都有很大影响。值得提出的是HUA是钠潴留和代谢紊乱的标志。动物模型和组织培养实验都表明,UA是高血压和MS的重要病因;还有研究认为HUA与成脂基因的调节相关具有调控脂肪细胞形成和代谢的作用。④参与机体氧化应急,促进平滑肌细胞增殖。有报道, SUA 在氧化应急和自由基形成中具有作用[ 25 ]。UA水平升高可促进低密度脂蛋白2胆固醇的氧化和加速脂质的氧化反应。也有研究发现,UA可刺激活体平滑肌细胞增殖,并活化单核细胞的趋化蛋白质I。后者是一种血管疾病和动脉粥样硬化过程中的重要化学激动物。Chuang等[ 19 ]研究显示, HUA参与了氧化应急,与脓毒症的不良结局有关。此外, HUA对某些血管活性物及其受体的活性具调节作用。
