表皮生长因子受体与胃粘膜损伤修复的研究进展

www.yongyao.net　　2009-8-26 11:20:34　　来源：　　责任编辑：

分享到：

4 EGFR 及EGFR 信号转导通路与胃黏膜损伤修复

EGFR 主要集中在胃黏膜胃腺颈区(增殖带)的壁细胞、颈黏液细胞的细胞膜和细胞浆中，并以细胞膜为主，在正常机体胃黏膜的上皮细胞、固有膜细胞及黏膜肌细胞皆有EGFR 的少量表达，而以胃黏膜上皮细胞的分布为最多 ^[10]，胃黏膜损伤时可见EGFR 分布区的表达明显增加^[11]。刘建平等观察到正常大鼠胃黏膜EGFR 为弱阳性表达，主要集中胃腺颈部、基底部的壁细胞、颈部细胞，在溃疡自愈过程中溃疡旁组织EGFR 的表达比正常组织高，溃疡的早期表达不明显，溃疡的愈合期及瘢痕期呈过度表达，说明在溃疡自愈过程中EGFR 可能对细胞增殖、分化、迁移以及抑制胃酸方面起着重要作用^[12] 。李兆申在重复浸水束缚应激制作动物模型中发现单次应激后EGFR的表达明显减弱，坏死区表达缺失。重复应激后EGFR 的表达明显增强，提示胃黏膜耐受性细胞保护作用伴有黏膜细胞的增殖反应^[13]；邓兰琼在柴胡桂枝汤（CHGZT）促进胃溃疡大鼠泌酸腺再生的作用机制研究中发现在溃疡形成后的3 个时间段，CHGZT 组溃疡边缘胃体侧正常黏膜以及再生黏膜EGFR 的表达均增多，说明CHGZT 可促进泌酸腺再生，其机制可能与其促进溃疡附近胃体黏膜以及再生黏膜EGFR 的表达有关^[14]；赵保民等研究发现电针足三里等胃经腧穴可引起胃运动及胃分泌功能发生变化，提高胃黏膜细胞Gas 和EGFR 的表达率，说明针刺对胃黏膜损伤的修复效应可能是通过EGFR 的表达上调而实现的^[15]。除此之外，EGFR 下游的多种信号转导分子在胃黏膜损伤修复中也出现表达上的变化。Hirofumi 等研究发现在门脉高压大鼠胃黏膜中可见EGFRmRNA 含量、膜PTK 的活性、ERK2磷酸化、MEK-1mRNA 都显著增加，c-fos，c-myc 和cyclinD1mRNA 的表达却降低，提示在门脉高压大鼠胃黏膜中，ERK的活性是通过EGFR 的上调所介导的^[16]。李建玲等用TGF-α刺激分离的大鼠胃黏膜细胞发现TGF-α不仅能显著诱导AP-l 的活性，而且明显激活MEK 和ERK-1/2；EGFR 特异性抑制剂PD153035 或MEK 特异性抑制剂PD98059 能完全阻断TGF-α诱导的胃黏膜细胞AP-l 活化，说明大鼠胃黏膜细胞EGFR 通过ERK-1/2 信号传导通路激活AP-l 从而引起黏膜细胞的增殖和分化^[17]。

5 评价与展望

近年来，国内外对胃黏膜EFGR 及其下游信号通路在维持胃黏膜的完整性、调节黏膜上皮的更新和黏膜损伤修复的研究正逐步深入，取得了显著进展。同时也存在一些问题：一是重视单条信号转导通路以及其中单个信号分子研究，而对各种不同通路间的相互联系、相互作用、功能整合研究甚少；二是实验研究水平相差悬殊，既有高水平深层次的探索，亦有低水平的重复，多数研究仍停留在低水平的重复上，仅限于运用现代医学手段检测某些药物或针刺对EGFR 及其信号转导分子表达的影响。今后，要逐步要从信号通路组成结构和模块研究走向更高层次的网络研究，可利用蛋白质表达指纹图谱技术研究多条信号转导通路中蛋白质磷酸化等翻译后修饰，蛋白间的相互作用和下游靶细胞的改变，从整体上揭示细胞信号转导的复杂网络机制，全面阐述胃粘膜损伤修复机制及中医药调控机制。

参考文献
[1] Mendelsohn J.Targeting the epidermal growth factor receptor for cancer therapy[J].Clin Oncol，2002，20(18 Suppl)：1S-13S.
[2] 李兆申，诺先保，许国铭.胃黏膜损伤与保护—基础与临床.上海：上海科学技术出版社，2004：271.
[3] Wells-A.EGF receptor[J].Int-J-Biochem-Cell-Biol，1999 Jun，31(6)： 637-43.
[4] Olayioye MA ， Neve RM ， Lane HA ， et al.The erb-Bsignaling networks：receptor heterodimerization in development and cancer[J].EMBO J，2000，19(13)：3159-3167.
[5] Bowers G，Reardon D，Hewitt T，et al.The relative role of ErbB1-4 receptor tyrosine kinases in radiation signal transduction responses of human carcinoma cells.2001，20(11)：1388-97.
[6] Raymond E，Faivre S，Armand JP，et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy.Drugs.2000；60(suppl 1)：15-23.
[7] Newman L，Xia W，Yang HY，et al.Correlation of p27protein expression with HER-2/neu expression in
breast cancer. Mol Carcinog.2001，0(3)：169-75.
[8] 黄文林，朱孝峰.信号转导.北京：人民卫生出版社，2005.
[9] Hognason T，Chatterjee S，Vartanian T，et al.Epidermal growrth factor receptor induced apoptosis ：potentiation of ras signaling.FEBS Lett.2001 ，491(1-2)：9-15.
[10]于燕妮，方艺，车筑萍等.胃溃疡病活检标本中表皮生长因子受体的表达[J].贵州医药.2000.24(6)323-324.
[11]He J H. Role of growth factor in the peptic ulcer healing. Foreign Med (Section of Digestive Disease)2003；23(1)：12-15.
[12]刘建平，卜涛，白建乐等.EGF、TGF2α及EGFR 在大鼠胃溃疡自愈过程中的表达及意义.中国药理学通报.2003，
19(10)：1185～1188 .
[13]李兆申，崔忠敏，湛先保等.应激状态下胃黏膜耐受性细胞保护中表皮生长因子及其受体的免疫组化研究[J].解
放军医学杂志.1999.24(6)：397-400.
[14]邓兰琼.柴胡桂枝汤对大鼠乙酸胃溃疡黏膜表皮生长因子受体的影响[J].中国中西医结合消化杂志.2005.13(3)：141-145.
[15]Zhao BM ，Huang YX，W ang QL，Chu ZH，Zhao NX. Effects of electroacupuncture on gastric acid secretion and its relationship w ith gastric and epidermal growth factor in rats [J]. Shijie Huaren Zazhi (World ChinJ Digestol)，2000；8(3)：271-278.
[16]Hirofumi Kawanaka ， Morimasa Tomikawa ， Dolgor Baatar.Despite activation of EGF-receptor-ERK
signaling pathway ， epithelial proliferation is impairedin portal hypertensive gastric mucosa
Relevance of MKP-1 ， c-fos ， c-myc and cyclin D1 expression. Life Sciences 69 (2001) 3019-3033.
[17]李建玲，易红，冯雪萍等大鼠胃黏膜细胞EGFR 通过ERK-1/2 信号传导通路激活AP-1[J]. 中国医师杂志.2003.5(9)：1170-1172.